钙调蛋白、钙调蛋白激酶与癫痫癫痫的发病机制较为复杂，但是各种类型癫痫发作的共同病理基础是神经元的异常放电。

癫痫的每一次发作都包括起动、发作性放电的维持与扩展以及发作性放电的抑制3个不同而连续的病理生理过程，在这个过程中，脑内钙离子(Ca2+)的传导起重要作用。

Ca2+是一个功能活跃的2价阳离子，在调节神经元兴奋中起着重要作用。

细胞外的Ca2+一旦进入细胞内并达到一定浓度时，可以激活许多细胞生物学过程。

Ca2+也是中枢神经系统内发挥着重要的第二信使[3]的作用，通过Ca2+受体蛋白―钙调蛋白和钙调蛋白激酶系统激活细胞的多种功能。

1钙离子、钙离子通道与癫痫?钙离子与癫痫的关系已经肯定。

Ca2+内流在阵发性去极化漂移（paroxysmal depolarization shift，PDS）、神经元同步放电和抑制性突触后电位形成有关。

由于细胞内Ca2+浓度的调节机制（Ca2+通道、Ca2+结合蛋白）失控，Ca2+过度流入神经元，可以导致细胞毒性等一系列反应。

因此，Ca2+内流是癫痫发病的基本条件。

1.1在细胞水平上，癫痫的共同病理基础是神经元过度放电至于这种自发性放电，目前认为是短暂快速的Ca2+内流和缓慢Ca2+内流[4-5]引起的细胞去极化。

Badea[6]等用Ca2+成像的方法观察了神经元参与癫痫发作的情况，证实了Ca2+离子快速内流与细胞去极化有关。

当这种去极化达到一定程度就会触发Na+内流，从而爆发一系列迅速的去极化过程。

1.2癫痫发作需要众多的神经元同步放电，其放电是由突触介导的，先决条件是Ca2+内流在癫痫发作前，突触前末梢活性区域中的高电子密度颗粒实质上是一种Ca2+通道。

它为Ca2+进入细胞并促发癫痫发作提供条件。

在癫痫持续状态时，Ca2+也发挥作用。

一般认为，癫痫放电过程中，除了细胞膜快速去极化外，神经元还通过Na+-Ca2+交换、Ca2+泵、线粒体和内质网重新调整细胞内Ca2+浓度，在此基础上，新的Ca2+内流又开始。

癫痫发作后期，癫痫病灶内巨大的传出冲动可以通过负反馈激活抑制机制，产生长时间细胞膜过度去极化，抑制性突触后电位IPSP 的产生，使脑内抑制过程扩散，癫痫发作终止，而IPSP的产生与Ca2+有关。

1.3细胞内Ca流的增加除可引起神经元兴奋外，大量Ca2+内流可引起细胞内钙超载而对神经细胞造成损害①激活了某些ATP酶,使高能磷酸键水解释放大量的H+,造成酸性环境而不利于正常代谢。

②细胞膜上的饱和磷脂成分水解,胞外物质进入胞内,同时释放自由基根源的游离脂肪酸。

③大量内流的Ca2+沉积于线粒体,使氧化与磷酸化脱耦联,干扰高能磷酸盐的正常功能。

④加强神经递质的胞吐作用。

以上损害使细胞兴奋激惹性增高导致神经元异常放电而出现癫痫样发生。

1.4细胞内外Ca2+浓度的改变主要通过钙通道的改变得以实现根据其激活方式的不同，可将钙通道分为两种[7-8]：电压依赖性钙通道（Voltage-dependent Calcium Channels,VDCC）与受体门控性钙通道（Receptor-operated Calcium Channels,ROCC）。

1.4.1电压依赖性钙通道（VDCC）VDCC的基本作用就是把电信号转化成生化的改变，在调节细胞兴奋性、神经递质释放和基因表达中起重要作用。

VDCC对膜电位变化敏感，当膜去极化到一定程度（－40～－60 mv），VDCC被激活,细胞外钙进入细胞。

VDCC的灭活主要是细胞膜电位复极和细胞内大量Ca2+大量积聚。

一些化学物质如环核苷酸、蛋白激酶C（PKC）、三磷酸肌醇（IP3）可调节其活性。

而多巴胺（DA）、5－羟色胺（5－HT）、去甲肾上腺素（NE）、腺苷、r－氨基丁酸（GABA）等则可抑制VDCC的开放。

高钾去极化引起的细胞内Ca2+浓度的增高几乎全部来自VDCC流入细胞内的Ca2+。

1.4.2受体门控性钙通道（ROCC）ROCC对相应的配体敏感。

配体与受体结合，受体构型改变，ROCC被激活。

兴奋性神经递质谷氨酸、甘氨酸与相应的受体海人藻酸（KA）受体、AMPA受体、和NMDA受体相结合，引起ROCC开放，Ca2+内流。

兴奋性氨基酸受体不仅存在在突触后膜还广泛分布于细胞体，所以这种受体激活不仅引起神经元去极化，还使细胞长时间兴奋性增高。

2钙调蛋白与癫痫?钙调蛋白（calmodulin，CaM）：CaM是一种由19种148个氨基酸残基组成的耐热和耐酸的小分子可溶性球蛋白[9]，具有高度进化保守性，不同来源的生物和组织其氨基酸顺序基本相同，理化性质相似。

CaM的相对分子量为16670，分子结构呈哑铃形，具有4个内在氨基酸序列的基本结构单位，每个结构单位的原子空间排列都是由2个各由10个氨基酸的a螺旋构成，中间有一非螺旋结构的肽袢连接疏水区，为钙结合位点。

2.1CaM活性形为Ca2+/CaM复合物当细胞受到外界有效刺激后，细胞内Ca2+浓度瞬时提高，Ca2+即与CaM结合，并导致CaM构象发生改变，使其中心螺旋暴露，CaM则变为活化状态，从而可以启动各种靶酶，一起一系列生理或病理效应[10]。

当Ca2+浓度恢复到静息水平时，CaM与Ca2+解离，便又失去活性。

细胞内Ca2+许多调节功能都是通过激活CaM而起作用的。

CaM在脑组织中含量最为丰富,神经组织中的CaM主要集中在突触前神经末梢的胞浆和囊泡内以及突触后致密处。

活性型CaM含量与细胞内游离钙浓度密切相关。

当细胞内Ca2+浓度达到了10- 6～10- 5M时,CaM成为活性。

2.2Ca2+/CaM复合物可以通过2种方式发挥其作用①直接与靶酶结合，诱导靶酶的构象变化，使酶活化，如磷酸二酯酶（PDE）、腺苷酸环化酶（AC）、鸟苷酸环化酶（GC）；②通过活化依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶和蛋白磷酸酶，再进一步影响靶酶的活性，如多功能的钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）和神经储钙蛋白等。

2.3CaM作为脑中重要的Ca2+转换系统在神经兴奋性方面有极重要的“开关”作用它通过对神经细胞兴奋性、细胞内cAMP(环磷酸腺苷)/cGMP(环磷酸鸟苷)和神经递质合成及释放来影响癫痫的发生和发展[11]。

①CaM影响神经细胞的兴奋性：通过对突触部位的Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶(CaMK)活性调节进行的[12]。

细胞内CaMKⅡ活性常持续降低可导致癫痫发作。

②细胞内cAMP与cGMP比值可影响钙流向：当cAMP浓度升高,可促进浆膜上钙泵活动,将胞内的Ca2+泵到细胞外液,减轻Ca2+内流造成的神经细胞自动去极化,而cGMP升高时可增加细胞膜对Ca2+的通透性,促进细胞外钙流入细胞内。

CaM通过影响环核苷酸代谢的三种酶：磷酸二酯酶（PDE）、腺苷酸环化酶（AC）而调节cAMP的水平，间接调节神经递质的合成。

CaM活性改变时可降低cAMP浓度，cAMP/cGMP比值降低从而导致癫痫发作。

③CaM可促进神经递质的合成与释放，引起神经细胞兴奋与抑制功能失调而参与癫痫的发生。

神经细胞内富含CaM，它可以激活神经递质合成酶系的活性。

与儿茶酚胺（CA）与5－HT合成分别有关的酪氨酸羟化酶（TH）及色氨酸羟化酶（TPH），都是合成反应的限速酶，均受依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶（PK）磷酸化的调节而被激活。

CaM主要存在于突触前囊泡中,在突触后囊泡中也有一定的含量,神经冲动到达突触前膜引起局部去极化，Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞与CaM结合，活化的Ca2+/CaM复合物激活突触内依赖CaM的蛋白激酶系统，可使轴突囊泡壁上的突触素磷酸化，解除了肌动蛋白的限制；还可激活ATP酶，使ATP水解释能使突触小泡与突触前膜接触并与之融合，进而引起递质的释放。

故CaM调节的蛋白质磷酸化增多可加速神经递质由末梢囊泡中的合成和释放,促使癫痫发生。

3钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶与癫痫?Ca2+内流在癫痫的发生中起着重要的作用，作为Ca2+信号转导系统中的一环CaMK也参与了癫痫的发生、发展、脑组织损伤以及癫痫发作后神经可塑性变化的全过程。

CaMK是大脑中最重要的蛋白激酶，至少有4个亚型，都在转导Ca2+信号中行使多种功能，其中以CaMKII含量最丰富。

CaMKII是大脑内广泛存在的一种非脯氨酸指导的蛋白激酶，分子量约为600kD，约由12个亚基组成，分为α、β、γ、δ4种类型。

4类亚基具有很高的同源性。

其中α亚基仅在脑细胞中表达。

所有脑源性CaMKII 亚基均含有ATP结合的序列、蛋白激酶催化活性中心及钙调蛋白结合域。

钙调蛋白结合域在α亚基位于296～309区域，在β亚基则位于297～310之间。

其自身抑制域位于281～310之间[13]。

纯化的CaMKII在Ca/CaM缺失时几乎无活性，而加入钙离子／钙调蛋白（Ca2+/CaM）后其活性至少增加200倍[14]。

?CaMKII一旦与Ca2+/CaM结合，其分子构象即发生改变，每个催化结构域可以使临近亚基的抑制结构域发生自身磷酸化，籍此激活CaMKII，并依次磷酸化细胞中的其它靶蛋白，从而呈现Ca2+/CaM依赖的生物学活性。

目前认为，钙调蛋白(calmodulin,CaM)作为Ca2+发挥作用的受体是脑内Ca2+主要的信号转导系统，CaM对神经元兴奋性的调节主要是通过对突触部位的钙/钙调素依赖性蛋白激酶-II(Ca2+/CaM dependent protein kinaseII,CaMKII)活性的调节进行的[15]。

?CaMKII可特异性磷酸化突触蛋白(synapsin)和酪氨酸羟化酶。

Synapsin是神经元特有的蛋白质，分子量80 kD。

非磷酸化的synapsin可与突触中的小型分泌颗粒(突触小泡)相结合，在突触小泡周围形成一个隔离层，使突触小泡不能与质膜融合，阻止神经递质释入突触间隙。

CaMPKII催化Synapsin磷酸化后可使其与突触小泡脱离，突触小泡周围的隔离层消失，增加神经递质的释放[16]。

而突触间隙大量的兴奋性递质堆积显然是癫痫发作的直接因素之一。

?Ca2+升高使CaMKII的（苏氨酸）Thr286发生自身磷酸化，CaMKII从Ca2+依赖形式转变为非Ca2+依赖形式[17]而活化，Ca2+依赖性CaMKII活性显著下降，而非Ca2+依赖性CaMKII活性则显著提高。

非活化的CaMKII（Ca2+依赖）降低，其原因在于该酶的自身磷酸化受到抑制，自身磷酸化的抑制可能因该酶与ATP的亲和力下降有关；CaMKII活性的降低可能还与以下两点有关:①酶的转位，其中包括胞浆向颗粒部分转位和不同突触成分间的转位;②酶的基因表达的下调。

活化的CaMKII(非Ca2+依赖)作用于底物，包括（谷氨酸）Glu受体，使之磷酸化增强，Glu 受体可逆磷酸化的正反馈加强，这样可使NMDA受体反应增强，Ca2+大量内流，引起一系列病理改变，导致神经元死亡。