生物学教学２００４年（第２９卷）第７期
钙／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ与记忆
廖素群（华南师范大学生命科学学院广州５１０６３１）
摘要钙／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ足突触后致密成分的重要蛋白质组分，它能感受突触后钙离子水平的变化．并能通过自磷酸化维持长时活性，在调节谷氨酸能突触呵塑性和学习记忆中有重要作用。关键词钙／钙调索依赖性蛋白激酶Ⅱ自磷酸化长时程增强学习记忆的神经机制一直是科学家们关注的热
点。１９７１年，Ｇｉａｃｏｂｉｎｉ提出了突触可塑性学说，认为在
学习记忆过程中，脑内突触结构和数量以及突触之间
的传递效应都会发生相应变化。１９７３年Ｂｌｉｓｓ在麻醉
家兔中发现强直刺激能诱导持续１０小时以上的突触
传递效应的易化，即长时程增强（１０ｎｇ—ｔｅⅡｒＩｐｏｔｅｎｔｉａ—ｔｉｏｎ，ＩＪＰ）现象。至９０年代初Ｌｉｎｃｈ等发现动物在行
为训练后记忆之前总伴随着ＬＴＰ的出现，并命名为习
得性Ｌ１１Ｐ。进一步研究表明ＬＴＰ广泛存在于与学习记忆活动密切相关的脑结构中，其诱导和长时维持的特
性与记忆特征有不少相似之处¨－，它可能在突触水平
上反映了记忆的过程，是目前人们普遍接受的记忆的
分子机制。
人类如何记忆大量信息？在人类神经系统中存在成千上万个突触，如果每个突触都能被哪独立调节，
这样神经元就可能存储大量的信息。因此人们想到是
否可以通过蛋白质作用，使每个突触局部的生理生化过程都能促进长时程信息储存。Ｌｉｓｍａｎ设想存在一个
激酶作为“分子开关”，在学习时通过磷酸化而被激
活，活化的激酶再催化自身磷酸化，从而使激酶在学习
结束后仍能保持长时活化状态。经过大量的研究，目
前人们将这个可能的记忆分子开关锁定为钙／钙调索
依赖性蛋白激酶Ⅱ（ｃａｌｃｉｕｎ∥ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ一Ⅱ，ＣａＭＫⅡ）［２］．１钙／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的结构及其自磷酸化
特性ｃａＭＫⅡ是一种钙依赖性蛋白激酶，脑中大量存
在，在突触中分布密集，是突触后致密成分的主要组
分，其家族包含有２８个异构体，主要来自４个基因（ａ、
Ｂ、１和６），在脑中主要分布有ｄ一和ｐＣ枷ＫⅡ异构体。
每个异构体都含有催化区、自抑制区、可变区和自联合
区。自抑制区存在一个类似蛋白酶作用区域，能与催
化区的底物结合位点相结合，这种结合类似“开关”抑
制了酶的活性。钙调蛋白（ｃａＭ）能与自抑制区中酶
本期导读
“生物学教学中如何引导学生探究”一文介绍了作者将研究性学习的理念引入到课堂教学中，从观察感悟着手让学生自己发现问题；采用比较思辨方法，引导学生进行深入的探究；从营造创新的氛围着手，捕捉创新的课题，让学生引发创造的深层探索等三方面培养学生生物科学素养的的做法。对中学生物学教师如何有效地引导学生掌握
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见问题”一文例举了课堂教学中教师板书问题的九个方面，如：①旧教材习惯性的迁移；②错别字；③使用已废弃的旧名称：④符号代替文字；⑤符号使用不当；⑥使用非法计量单位；⑦参数与偏差范围表示不当；⑧不恰当的筒缩；⑨化学式各因素书写不规范等。可供中学生物学教师参考。
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万方数据·２·
类似位点结合，从而解除抑制作用，使开关打开一ｊ。
在电子显微镜下观察酶三维重建过程发现：ＣａＭＫｌＩ全酶是由１２个亚基形成两个六元环齿轮状的结构，这种
独特的结构对酶自磷酸化有重要意义。
当胞内钙离子浓度升高幅度较大且持续较长时，
能引发酶自磷酸化作用。此时需要两个ＣａＭ同时与同一个全酶的两个亚基结合，其中一个与特定亚基结
合使它激活，而另一个与另一个相邻亚基结合，引起构
象改变，使邻近亚基能将Ｔｈｒ２８６磷酸化。一旦环上其
中一个位点被磷酸化，可直接易化周围点的磷酸化。
ＣａＭＫＩＩ一旦被磷酸化，即使钙离子降至原有水平，也
能保持长时活性直至其去磷酸化。
２钙／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ在长时程增强中的作
用
２．１钙／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ长时程增强诱导中
的作用在兴奋性突触中，ＬＴＰ的形成包括两个阶段
即早期诱导阶段和后期维持阶段，ＬＴＰ的诱导是由钙
离子进入突触后细胞所激发。当刺激引起突触前谷氨
酸递质释放增加及突触后去极化作用增强时，能激活
突触后膜上谷氨酸受体．ＮＭＤＡ（Ｎ．甲基一右旋．天冬氨
酸）受体复合物，使钙离子能通过ＮＭＤＡ受体进入突
触后神经元。ＣａＭＫＩＩ能感受细胞内钙离子的升高。
当刺激使突触后膜钙离子持续升高到一定浓度时，引
起ＣａＭＫＩＩ自磷酸化作用，从而形成稳定开放状态，引
发一系列与钙相关的生化反应，诱导出ＬＴＰ。
应用ＣａＭＫｌＩ抑制荆干扰钙离子与酶结合，抑制
酶的钙依赖性活性，从而阻止了由强直刺激引起的
ＬＴＰ。通过基因敲除方法剔除大鼠ａ．ＣａＭＫⅡ能降低
ＬＴＰ幅度５０％左右，残余的ＬＴＰ可能是Ｂ．ＣａＭＫＩＩ的
功能。如果在ａ－ＣａＭＫＩＩ突变体中将Ｔｈｒ２８６定点突变
为赖氨酸，这种形式的酶具有钙依赖性活性，但不具有
长时程活性，表明在这些大鼠中几乎不能唤起ＬＴＰ［３］。
药理学实验和基因突变均说明了绝大部分ＬＴＰ是依赖ＣａＭＫｌＩ的，可见该酶参与了ＬＴＰ诱导的关键过程。
２．２钙／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ在长时程增强维持
中的作用在ＬＴＰ诱导后，人们观察到钙离子依赖性
ＣａＭＫｌＩ活性至少能维持－－／１，时，且这种活性总是伴随
着其ｄ一和Ｂ—ＣａＭＫＩＩＴｈｒ２８６／２８７的磷酸化，表明
ＣａＭＫⅡ在ＬＴＰ的维持阶段也具有重要作用。
研究表明，ＣａＭＫＩＩ主要通过两个事件来参与长时
程突触增强。用绿色荧光蛋白标ＣａＭＫⅡ，能观察到它
在被激活后与肌动蛋白分离，并移位到突触后致密成
分中。在此与ＮＭＤＡ受体亚单位ＮＲ２Ｂ羧基端相结
合，当自磷酸化作用增强时也能和ＮＭＤＡ受体的另一
亚基ＮＲＩ结合。因此出现自磷酸化作用时，ＣａＭＫＩＩ生塑鲎墼鲎！唑堡ｆ筮垫鲞）筮！塑
能与ＮＭＤＡ受体的多个位点紧密结合。由于ＮＲ２Ｂ具
有自抑制区结合位点，因此作为自磷酸化“门”的钥
匙，使酶即使ＣａＭ分离之后也保持开放状态Ｈｊ。
ＣａＭＫⅡ与ＮＭＤＡ受体结合的结果是，极大增强酶对钙
离子的亲和力，催化进一步自磷酸化，反过来又增强它
与ＮＭＤＡ受体结合。
ＣａＭＫⅡ参与突触传递增强的另一个事件是影响
谷氨酸能突触另一类受体即ＡＭＰＡ（ｒ．氨基－３．羟基－５－
甲基恶唑４．丙酸）受体复合物。ＡＭＰＡ受体在突触中
主要完成基因突触传递，它的一个亚基含有一个能被
ＣａＭＫＩＩ磷酸化的位点，当它被磷酸化后，能提高ＡＭ—
ＰＡ受体敏感性，使受体通道传递功能增强；也能使
ＡＭＰＡ受体结合蛋白插入突触后致密成分中，锚定新
增的ＡＭＰＡＩｓＪ。ＬＴＰ诱导之后能使沉默突触变成有功
能的突触，因此在ＬＴＰ形成之后突触传导效率提高，至
少部分是由于新增加ＡＭＰＡ受体引起的。
当新增蛋白质分子消耗了局部蛋白质前体库时，
就需要早期基因转录翻译合成新蛋白质。此时加入蛋
白质抑制剂能抑ＬＴＰ的表达。但蛋白质抑剂不会影响
ＣａＭＫＩＩ的存储功能，有力的证据是应用蛋白质合成抑
制剂引起的健忘症是可以反转的，表明抑制剂影响记
忆的表达而不是存储。
也有人认为ＣａＭＫⅡ只是记忆的启动开关，而ＬＴＰ
维持和长对记忆则与它下游事件有关。如果这样，那么ＣａＭＫＩＩ的活性只要维持几分钟足够了，而事实上ＣａＭＫＩＩ的活性在ＬＴＰ诱导之后能持续一个小时以上；
而且抑制ＣａＭＫＩＩ长时活性也能抑制ＬＴＰ、阻断突触功
能、经验依赖的可塑性和行为记忆的发展变化…６。
３１丐／钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的更新与记忆保持ＣａＭＫｌＩ一般每月更新一次，突触后致密成分中独
特的微环境解决了蛋白质更新与记忆保持问题。在突
触后致密成分中，只有磷酸酯酶１（ＰＰｌ）能将ＣａＭＫＩＩ
去磷酸化。ＰＰｌ随机使酶一个位点去磷酸化，当这个
去磷酸化的亚基与一分子ＣａＭ结合后，邻近的磷酸化
位点能使之重新磷酸化。突触后致密成分中ＰＰＩ活性
非常低，这种低反应为ＣａＭＫＩＩ创造一个几乎“冰冻”
的环境，使能量得到高效利用。当大量磷酸化的ＣａＭＫ
Ⅱ使微弱的ＰＰｌ处于完全饱和状态，使ＣａＭＫＩＩ全酶之间形成明显的交流＂ｊ。当新酶代替原来的全酶时，
新酶磷酸化能力较低，而其周围的全酶处于饱和磷酸
化状态。由此推测新插入的全酶可能会被迅速磷酸
化，以使原状态得到保持。
４问题与展望
突触可塑性的长时程变化最终需要基因转录和蛋
万方数据