聚酮合类药物和聚酮合酶
一、聚酮类药物
聚酮类化合物是由简单脂肪酸在聚酮合酶催化下经过类似长链脂肪酸的合成途径生成的，其中心骨架是通过丙二酸(或有取代基的丙二酸)硫酯重复的脱羧缩合而形成的。
包括聚次甲基酮基团( (CH2一CO)n)化合物及其加水、脱水或者脱羧的衍生物。
常见的聚酮类药物主要有洛伐他汀、阿霉素、红霉素、四环素、两性霉素、南昌霉素、普拉固（普伐他汀）等
二、聚酮合酶
聚酮合成酶通过催化前体物质进行反复的缩合反应,可以形成多种聚酮体,再经过甲基化、氧化还原、糖基化等修饰反应形成各种各样结构复杂的聚酮类化合物。
尽管聚酮类化合物在结构上是多样的,但其生物合成有其共同的机制,其核心结构均由聚酮合酶催化合成。
根据聚酮合酶的结构及其它性质,聚酮合酶被分成Ⅰ型(typeⅠPKS,又称模件型)、Ⅱ型(typeⅡPKS,又称迭代型)和Ⅲ型(typeⅢPKS,查尔酮型)3大类。
Ⅰ型PKSⅠ型PKS是以模块形式存在的多功能酶,每一模块含有一套独特的、非重复使用的催化功能域,其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应顺序呈线性对应,主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物。
Ⅱ型PKS 1984年Malpartida和Hopwood首次报道了Ⅱ型PKS是一个多功能酶复合体,只包含一套可重复使用的结构域,每一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应。
Ⅲ型PKSⅢ型聚酮合酶(TypeⅢPKSs)以植物中的查耳酮合酶为代表(chalcone synthases)。
1999年,Funa等发现了一种类似苯基苯乙烯酮合成酶的PKS(chalcone synthase-like PKS)———Rp-pA,后来被称为Ⅲ型PKS。
Ⅲ型PKS和其它两种PKS迥然不同,它在不需要ACP的情况下直接催化泛酰辅酶A间的缩合,主要负责单环或双环芳香类聚酮化合物的生物合成。
全球现在已有两个聚酮合酶数据库，一个是印度国家免疫学研究所的Yadav G等人于2003年构建的PKSDB数据库；另一个是在PKSDB数据库基础上，韩国SmallSoft公司Tae H等人对PKSDB数据库加以改进和补充，在2007年构建的ASMPKS数据库。
三、聚酮合酶与组合生物药物
3.1聚酮化合物的组合生物合成的理论依据
组合生物合成(eombinatorial biosynthesis)或组合生物学(eombinatorial biology)是近年发展起来的技术，是在微生物次级代谢产物生物合成基因和酶学研究基础上形成的。
是指应用基因重组技术重新组合微生物药物的基因簇(duster)，产生一些新的非天然的基因簇，从而合成许多新的非天然的化合物，为微生物药物的筛选提供丰富的化合物资源。
负责延伸1个二碳单位的所有结构域称为1个模块，I型聚酮合酶包括多个模块。
每个模块上分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种具有不同催化功能的结构域(Domain),包括酰基转移酶、酰基载体蛋白、β-酮酰-ACP合酶、酮还原酶、脱水酶、烯酰还原酶、硫酯酶等。
利用组合生物合成技术进行非天然聚酮类化合物的理论依据是：这些模块是线性排列的，在不同的PKS中都能发挥各自相应的酶活性，催化相应的底物进行合成，并且对底物的特异性要求并不十分严格。
这为聚酮化合物的组合生物合成的发展奠定了基础。
利用组合生物合成技术使PKS中的某些模块互换、插入或缺失就可以得到许多“非天然”具有活性
的聚酮类化合物。
3.2聚酮化合物组合生物合成面临的困难
PKS全酶基因簇的异源表达还有比较大的难度，这是由于PKS的异源表达对宿主提出许多要求：遗传背景清楚、有成熟的遗传操作方法、有成熟的培养方法、宿主的生长不受PKS蛋白表达的影响、有能力表达高分子量的PKS(约100~10000 kDa)、可以对PKS进行翻译后修饰、自身可产生足够的合成前体(如脂酰CoA或衍生物)、对聚酮化合物的修饰、宿主不受聚酮产物毒害、具有某些必需的细胞因子等等。
目前组合生物合成聚酮产物种类非常多，2008年在PubMed上已发表论文中报道的组合生物合成聚酮已经超过200多种，但是这些新产物的生物活性都没有能够超过原来的聚酮化合物，商品化的组合生物合成聚酮产物也没有出现。
参考文献：
1、顾觉奋，祝兴伟。
组合生物合成聚酮类药物研究进展。
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1620
2、刘炳辉，曹远银，闫建芳，齐小辉，程浩，黄盼盼，刘秋。
聚酮类化合物生物合成基因簇与药物筛选。
Biotechnology Bulletin，2008，4：31
3、朱峰乔建军。
聚酮合成酶底物专一性的研究进展。
中国抗生素杂志，2006年3月，11：641
4、王翠玲。
聚酮合酶数据库初步构建及多烯类聚酮合酶系统发育分析。
李云涛
生命基地82班
2010-10-16。