［关键词］ 支气管哮喘； 免疫； 发病机制
支气管哮喘是由多种炎性细胞及细胞组分参 与，以气道阻塞、气道急慢性炎症伴有气道高反应性 为特征的免疫变态反应性疾病。其主要病理过程表 现为气道黏膜的水肿，嗜酸细胞、淋巴细胞和中性粒 细胞不同程度的浸润，伴有各种炎性细胞的内分泌 物增多。支气管哮喘的病理机制非常复杂，涉及环 境因素、遗传背景、免疫调节紊乱等许多方面。随着 分子免疫学的发展，发现哮喘的发病与诸多免疫细 胞、细胞因子、生物介质等多种因素有关，其免疫异 常在哮喘发病机制中具有重要的作用。本文现就支 气管哮喘的免疫学发病机制做一综述，旨在为后期 的研究提供理论依据。
与此同时，易感个体在机体内外环境的影响及 抗原刺激下，可通过调节炎性细胞，应激性抗体特别 是树突状细胞在气道炎性反应过程中发生募集。近 20 年的研究已经证实树突状细胞可以识别抗原并 且传递感觉信号给 T 细胞包括 MHC（ 集落共刺激因 子） ，限制过敏原表达于 T 细胞受体（ CD3） 和加强 共刺激分子表达［7］。
4 树突状细胞在哮喘发病中的作用
树突状细胞在控制肺组织的免疫反应中具有重 要的作用。类浆细胞树突状细胞可明显限制吸入性 抗原引起的免疫反应［14］。
作为体内功能最强的抗原递呈细胞，树突状细
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研究已证实肥大细胞通过释放颗粒状炎性介质 如五羟色胺、前列腺素 D2、leukotriene（ LT） C4，诱发 支气管重塑、黏膜炎性渗出、黏膜上皮出血等哮喘各 种病理表现，阻断上述炎性介质的释放则会减轻病 变早期肺功能的 损 害［13］。 上 述 研 究 结 果 为 进 一 步 开发控制和预防哮喘的新药研发提供了良好的思 路。
1 T 细胞在哮喘发病中的作用
哮喘的典型特点是以 Th2 型炎性反应、气道高 反应性和组织重构三大病理改变为主。Th2 细胞引 发的炎性反应主要是对气道组织结构的破坏，这类 反应通常是被调节性 T 细胞所抑制，由此形成气道 的耐受性。越来越多的研究者认为 T 细胞在机体 对外在 致 敏 源 产 生 适 应 性 变 化 中 起 着 关 键 的 作 用［1］，其中无论是内在细胞还是 T 细胞产生的抗炎 因子，均发挥了重要的作用。有研究显示，哮喘动物 模型气道适应性的产生和调节与 T 细胞的产生有 关［2］，动物长时间持续性的接触低剂量的过敏原有 助于增加调节性 CD4 + T 细胞数量，并可表达过量的 TGF-β 和 Foxp3，由此可防止致敏源易感性的产生。 随着对 T 细胞研究的深入，发现 T 淋巴细胞可释放
［基金项目］ 湖北医药学院附属太和医院项目（ 2010D24） ［通信作者］ 张汉语（ 1971 － ） ，男，湖北郧西人，硕士，副主 任技师，研究方向： 疾病与营养。E-mail： 390058980@ qq． com
出细胞因子并选择性的作用于肥大细胞、嗜酸性粒 细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞。这类 Th2 细胞及 其释 放 的 细 胞 因 子 （ IL-3、-4、-5、-9、-13 ） 参 与 了 哮 喘、过敏等变态反应性疾病的病理过程［3 － 4］。
试验显示，特异性 OVA T 细胞受体转基因 T 细 胞在抗原吸入前适应转染，表明诱发适应性改变与 T 细胞在低剂量抗原刺激下发生肺源性 DCs 到 T 细 胞的抗原表达形成的共刺激因子的形成有关［19 － 20］。 可能的解 释 就 是 对 于 家 鼠，伤 害 性 抗 原 被 肺 源 性 DCs 所拮抗，从而不能完全激活 DCs 以有效诱导 T 细胞反应［21 － 22］。这些说明成熟的 DCs 可通过激活 T 细胞诱导免疫反应，最终并不能延长细胞的存活 期［23］。部分成熟的 DCs 可刺激白介素 10 和 TGF-β 产生调节性 T 细胞，通过白介素 10 以及诱导型 T 细 胞共刺激联合体［24 － 25］。
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·文献综述·
doi： 10． 13819 / j． issn． 1006 － 9674． 2015． 04． 024
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Th1 / Th2 细胞之间的相对平 衡 就 会 导 致 与 Th1 或 Th2 型反应有关的一些变应性 疾 病 的 发 生。Th1 / Th2 之间维持的相对平衡影响着细胞因子网络的平 衡，与许多 疾 病 的 发 生、发 展 均 具 有 非 常 密 切 的 联 系。Th1 / Th2 平衡失调不仅仅贯穿在哮喘的发病， 而且在整个气道炎症过程乃至气道重塑发生过程 中，都起着极其重要的作用。有研究报道，哮喘患者 Th1 细胞功能下降，数目减少，Th2 细胞功能异常增 高，数目明 显 增 多 并 可 导 致 大 量 炎 性 因 子 生 成［8］， 如 IL-4、IL-5、IL-6、IL-13 等多种细胞因子，参与了哮 喘的炎性反应过 程。IFN-γ 和 IL-4 分 别 是 Th1 和 Th2 特征性细胞因子，其中 IL-4 是 Th2 细胞选择性 发育及扩增的必需细胞因子，可促进 B 细胞分泌的 特异性 IgE 的产生。IL-4 及其受体的表达是可促进 抗原激发导致嗜酸性粒细胞聚集，并可引起气道黏 膜黏液过度分泌，同时又可形成气道高反应性。上 述病理反应及变化形成了支气管哮喘特征性炎症的 基础。文献报道当呼吸道接触外来抗原后，借助于 TLＲ 信号传导通道，可诱导 Th2 细胞调节反应［9］。 然而在其他部位，类似的变应原刺激通过 TLＲ 信号 通道却引起 Th1 细胞反应。相反，TLＲ 信号传导均 可直接或间接损害 Treg 细胞功能。以上结果均表 明易感个体暴露于病理因素下，变应原可刺激肺部 发生病理反应，损害肺组织免疫系统，上述病变进一 步加重对致敏源的变态反应［10］。
在病理条件下及应激过程中，肥大细胞受到刺 激后会释放大量炎性介质，从而参与机体的炎性反 应。肥大细胞表面分布有 FccＲI 受体，可与免疫球 蛋白 IgE 结合，当与相应的变应原结合后被激活。 MC 被激活后脱颗粒释放的类胰蛋白酶能高效诱导
中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润、增加气道微血管通 透性、刺激气道上皮细胞释放组织胺、嗜酸性粒细胞 趋化因子（ ECF-A） 、白三烯（ LTs） 、前列腺素 D2、血 小板活化因子（ PAF） 、IL-8 等多种生物活性成分和 炎性介质。肥大细胞被认为是在哮喘的中间环节， 作为基本的功能细胞诱发免疫球蛋白 E 活化，刺激 肥大细胞分泌颗粒样物质、多种酶和蛋白多糖、炎性 因子等多种生物活性物质。然而，很少有人知道肥 大细胞是如何进行活化 － 分泌 － 耦合，发挥生物调 节过程的。其中，肥大细胞膜上钙离子通道在肥大 细胞活化过程中发挥着重要的调节作用。钙离子通 道阻滞剂（ 如硝苯地平） 可通过抑制钙离子的内流 稳定肥大细胞，抑制其发生脱颗粒从而减轻哮喘的 炎性反应和缓解平滑肌痉挛。
3 肥大细胞（ MC） 在哮喘发病中的作用
肥大细胞是一类分布广泛、功能多样的非特异 性免疫细胞。在正常生理条件下，通过脱颗粒过程 释放各种 微 量 炎 性 介 质 （ 肝 素、组 织 胺、5 － 羟 色 胺） ，参与到正常的生理功能调节中。类胰蛋白酶 是肥大细胞脱颗粒的独有标志物，且是肥大细胞含 量最丰富的物质，具有增高气道反应性、促进炎性细 胞聚集及刺激多种细胞增殖的作用。肥大细胞在支 气管中的正常存在和其能够增强炎性反应的特性， 被认为与哮喘发作的病理生理有关。肺组织中的肥 大细胞主要分布于小支气管黏膜下层、黏膜层的微 血管周围，其中黏膜中的肥大细胞对速发性哮喘的 发生有着重要意义。
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胞可显著刺激 T 细胞的增殖和分化，进而诱导机体 对吸入抗原的初始免疫应答，导致哮喘发病过程中 的气道慢性炎症、气道高反应的形成。呼吸道树突 状细胞（ dendritic cells，DC） 不仅能诱导吸入性抗原 致敏，而且还能显著刺激初始型 T 细胞增殖分化， 从而诱导对吸入抗原的 Th2 免疫应答偏移，而且在 调节 T 细胞免疫应答、维持气道炎症和免疫耐受等 方面都起着重要的作用。研究表明［15 － 16］，DC 细胞 启动了气道 Th2 细胞的发育，为了始动 IgE 的合成， 吸入的变应原必须与分布于气道防线上的 DC 相遇 并结合，然后 DC 进行迁移引流至淋巴结，并在此提 呈抗原给 CD4 + T 细胞偏向 Th2 方向发展。相反，外 周淋巴器官具有成熟的树突状细胞，可高水平表达 MHCⅡ类抗原并产生 IL-12，诱导 Th1 方向的分化。 CD4 + T 细胞被抗原激活是在 IL-12 环境下，细胞将 向 Th1 群体分化； 而在 IL-4 的环境下则向 Th2 方向 发展。DC 在一定条件下能诱导 TH1 / TH2 型应答的 偏移。因此 DC 在哮喘发病机制中 占 有 重 要 的 地 位。国外 Oguma T 等［17］研究显示 GM-CSF 转基因 小鼠随 GM-CSF 表达的增多，呼吸道内的 DCs 数量 及 活 化 明 显 增 多，小 鼠 再 次 暴 露 于 卵 白 蛋 白 （ ovalbumin，OVA） 环境中即被致敏，说明呼吸道中 内源性 DCs 的数量和活性在变应原致敏机体的机 制中起重要作用。国外有研究显示 OVA-DCs 小鼠 支气管周围和血管周围有 EC、单核细胞和 T 细胞浸 润［18］。EC 浸润和杯状细胞增生分别受 IL-5 和 IL-4 受体信号的影响，已致敏机体再次受到致敏变应原 刺激时，DCs 即诱导以 T 细胞反应为主的呼吸道炎 症的形成。
气道组织的结构性细胞在调控呼吸系统对吸入 性抗原的免疫反应方面发挥着重要的作用。肺泡上 皮细 胞 可 产 生 抗 原 并 通 过 TGF-β 依 赖 机 制 促 进 Foxp3 细胞增多［5］。气道上皮细胞在接触异体蛋白 抗原刺激时通过促进特异性抗原产生适应性机制， ＲALDH-1 通过增加免疫抑制性调节性 T 细胞的产 生，在 体 内 气 道 上 皮 细 胞 产 生 的 MMP-7 调 控 ＲALDH-1 的水平。MMP-7 水平的降低可增多肺组 织中调节性 T 细胞，同时减轻伴有过敏原引起的变 态反应的程度。体外实验已证实黏附分子（ adhesion molecules，AM） 可通过抗原特异性方式活化 CD4 + T 细胞，包括调节肺组织的免疫优化、有效限制气道的 免疫反应在一定范围发生等，但对全身免疫系统的 影响几乎没有［6］。