支气管哮喘的发病机制非常复杂，迄今为止未完全明了。

不同类型的哮喘发病机制不尽相同，也可以交互重叠。

同一类型的哮喘发病机制亦同亦异。

多年来的大量研究提出的众多学说，分别从不同的角度揭示了哮喘的发病机制。

新建立的气道炎症学说已被广泛接受，但并不能完全解释各种类型哮喘的发病机制。

因而，哮喘更可能是由多种机制引起的一种共同反应。

第一节气道炎症学说Laennec（1883年）提出了哮喘是一种气道结构上的病变，而非气道功能异常性疾病。

Osler（1892年）进一步指出哮喘是小气道的一种特殊炎症。

然而，在过去的一个多世纪中，“炎症”概念在哮喘发病过程中的地位并未被人们所重视，哮喘病一直被看作是一种气道平滑肌功能异常（发作性和可逆性的气道平滑肌痉挛）性疾病。

近十多年来，人们开始注意到以下现象：①哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；②死于哮喘的患者气道内充满嗜酸细胞、中性粒细胞和脱落的上皮；③哮喘患者的气道阻塞并非完全可逆，约70%的哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。

但是，无法将上述观察与哮喘病的临床特点和病理生理学特点（气道高反应性）联系起来。

近年来，通过纤维支气管镜、电子显微镜对哮喘病人支气管粘膜活检的病理学研究，以及支气管肺泡灌洗液( BALF)的细胞学和免疫生化学研究结果发现，哮喘患者不仅在发作期气道内存在炎症细胞（嗜酸性细胞和中性粒细胞等）浸润和炎症介质的增多，在缓解期也存在着类似的现象，只是程度不同而已。

因此，认为哮喘仅仅是气道平滑肌痉挛（功能性改变）引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制，从而提出了“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”的新概念。

气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢性气道炎症疾病。

①气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征。

气道炎症表现为：气道上皮损伤及脱落，以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞浸润，气道微血管扩张，通透性增高和渗出物增多，气道腔内炎症介质（如组胺、白三烯、血小板活化因子、前列腺素和多种炎性生物趋化因子等）增多。

②以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞（包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞和气道上皮细胞等）介导r气道炎症过程。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞是气道炎症反应的始动细胞。

③炎性细胞释放出的化学介质和趋化因子以及其它一些炎症介质引起支气管收缩、气道分泌亢进、血浆渗出、气道高反应性以及气道结构改变（气道平滑肌及胶原纤维增殖、气道重塑）。

④哮喘气道炎症中各种细胞的功能、生长及分化、细胞间的相互作用受各种细胞因子的调控。

细胞因子是细胞间重要的信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。

⑤气道炎症是气道高反应性（哮喘病理生理学特征）的病理基础。

一、炎性细胞及炎症介质（一)炎性细胞1．肥大细胞和嗜碱细胞肥大细胞和嗜碱细胞是气道炎症反应的始动细胞，其释放的组胺、白三烯等炎症介质不仅引起速发相哮喘反应( IAR)，也导致了更为重要的非特异性慢性炎症过程，即迟发相哮喘反应( LAR)。

多年来，肥大细胞被认为在哮喘发病中起关键作用。

但近年的一些研究证明肥大细胞可能仅在接触变应原的IAR的发生中起重要作用，而在LAR和气道高反应性(BHR)的发生中作用较少或尚不清楚。

2.嗜酸性细胞哮喘患者气道的嗜酸性细胞浸润是其特征之一。

气道炎症时的嗜酸性细胞数目明显增加。

嗜酸性细胞可以释放白三烯、血小板活化因子以及一些对气道上皮有毒性作用的碱性蛋白等，诱发气道炎症和上皮细胞的损伤脱落。

3．中性粒细胞中性粒细胞在人类哮喘的作用还不十分清楚。

实验发现气道中性粒细胞浸润伴随着BHR，但用环磷酰胺清除中性粒细胞后对BHR并无影响。

某些类型的哮喘（如职业性哮喘）可能与中性粒细胞有一定关系，主要是中性粒细胞与其他炎性细胞的相互作用。

4．巨噬细胞哮喘患者BALF中巨噬细胞数量增多。

巨噬细胞是炎症反应中的必需细胞。

其在处理抗原的同时还能分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子，释放多种补体成分、促凝或抗凝物质、蛋白酶、脂酶、DNA酶、金属蛋白酶、超氧化物、过氧化氢、一氧化氮等炎症介质，造成广泛的组织损伤。

5．淋巴细胞T淋巴细胞在哮喘的气道炎症反应中起中枢作用。

特定的T细胞受体与抗原递呈细胞上具有主要组织相容性复合物(MHC)编码的抗原相互作用是进行免疫球蛋白合成和激活细胞特异性免疫反应的始动因素。

近年来下列事实使人们相信淋巴细胞在哮喘气遭炎症形成过程中起着重要的作用：①哮喘患者支气管活组织检查及外周血和BALF中CD4+淋巴细胞增多；②哮喘急性发作时外周血CD4淋巴细胞激活标志增多，免疫组化及BALF 中CD4+淋巴细胞对HLA-DR表达增强；③去除CD4+淋巴细胞后可明显抑制嗜酸性细胞的聚集和BHR；④激活的T淋巴细胞通过特殊的淋巴因子，如白细胞介素（IL-3、IL-5）等，参与哮喘的慢性炎症反应，如促使嗜酸性细胞趋化、增殖、分化及功能激活，从而加强气道组织中嗜酸性细胞的致炎作用。

6．气道上皮细胞气道上皮细胞损伤是BHR的特征之一。

气道上皮损伤、脱落、气道失去保护屏障，使变应原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层，刺激平滑肌痉挛。

气道上皮损伤后释放松弛因子( relaxant factor)减少或缺乏，导致支气管收缩反应加重。

正常的气道上皮还可产生使某些生物活性肽（缓激肽、神经激肽和P物质）降解的酶，上皮损伤对这类炎症介质的降解作用减弱。

此外，气道上皮细胞也可释放炎症介质（如脂氧合酶产物），它受到刺激或损伤时，这些介质的释放增加。

7.血小板血小板可通过IgE依赖性机制而被激活，释放各种炎症介质，如5-羟色胺、血栓烷和脂氧合酶产物（白细胞三烯）等，参与气道的炎症过程。

8.血管内皮细胞血管内皮细胞是血循环成分与组织发生作用的界面。

炎性细胞粘附并移行通过微血管内皮细胞是免疫反应发生的关键一步。

抗原激发后4～6小时，内皮细胞对内皮细胞粘附分子-1（ELAM-1）及细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达增强；抗原激发后24小时，内皮细胞对血管性粘附分子（VCAM-1）的表达增强，它可与淋巴细胞及嗜酸性粒细胞表面特定的结合素( VLA-4)配体相结合。

内皮细胞可产生多种细胞因子，如成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白或单核细胞趋化和激活因子( MCP/MCAF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞一单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素（IL-1、IL-6、IL-8）。

内皮细胞在LAR中起着重要的作用。

（二）炎症介质各种炎症介质对气道的作用不同，它们之间相互作用而促使BHR的产生和加重，形成哮喘的病理生理学特征。

目前已知的炎症介质有50多种，与哮喘炎症过程相关的有20余种。

1.组胺主要存在于肥大细胞／嗜碱细胞内。

当受到变应原、过敏毒素( C3a、C5。

)、理化因素（缺氧、寒冷、辐射、创伤、蛇毒、高分子多糖、阳离子蛋白等）激发后，肥大细胞／嗜碱细胞脱颗粒释放组胺，作用于细胞膜组胺受体(H1)，使微血管扩张、通透性增强及炎症成分渗出，刺激腺体分泌，引起平滑肌痉挛等。

2．白三烯白三烯(LTs)是一组引起和加重哮喘患者气道慢性炎症和BHR的重要介质：①LTB4：强力吸引中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞至炎症部位；增强血管通透性及炎症成分渗出；激活环加氧酶途径产生PG；促使钙离子内流、引起气道平滑肌收缩。

②LTD4：增强血管通透性，加速炎症过程；作用于气道平滑肌上LTD受体，激发平滑肌收缩。

③LTC4. LTE4. LTF4:均有较强的致血管通透性增加、气道高分泌和平滑肌痉挛的生物效应。

④12-HETE:促进肥大细胞脱颗粒，促进炎性细胞浸润，参与气道炎症调节。

3．前列腺素包括PGD2、PGE2. PGF2a、PGI2、血栓烷(TXA2)等。

这些前列腺素参与并调节炎症过程：①PGD2、PGF2a。

提高支气管反应性，使气道平滑肌张力增高，气道阻力增加；②PGD2加强趋化因子效应而使中性粒细胞和嗜酸性细胞向炎症部位趋化聚集；③TXA2通过刺激乙酰胆碱释放，提高气道反应性和平滑肌张力；④PGE2则可使气道平滑肌松弛。

4．血小板活化因子其在哮喘发病机制中起着重要的作用：①激活炎性细胞，释放多种重要炎症介质，使嗜碱性粒细胞、单核细胞、单核一巨噬细胞、淋巴细胞、血小板向炎症部位聚集，释放前列腺素、白三烯、PAF、溶酶体酶和氧自由基等炎症介质；②损伤血管内皮细胞，增加血管通透性、炎性渗出、粘膜水肿及粘液分泌；③诱发气道高反应性，参与迟发相哮喘反应；④使细胞膜上β受体下调，减弱受体亲和力，提高气道对各种炎症介质和刺激物的敏感性，激发气道平滑肌痉挛等。

5．碱性蛋白包括嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)、主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸性细胞神经毒蛋白(ENP)、嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸性细胞蛋白X(EPX)等。

碱性蛋白可直接损伤气道上皮和肺组织，引起上皮细胞剥脱、抑制上皮细胞衍生及释放松弛因子、引起气道平滑肌收缩和BHR。

ECP是一种单链糖蛋白，呈强碱性(pH>ll)，有三种分子形式（分子量分别为18.5、20和22KD）。

ECP与哮喘气道慢性炎症有明显的相关性，是反映哮喘气道炎症发生发展的重要指标之一。

MBP亦与气道高反应程度呈正相关。

6.细胞因子是炎性细胞释放的肽类炎症介质，为低分子量(10～25KD)蛋白质，是细胞之间的重要信息传递者，并可能决定炎症反应的类型和持续时间。

目前已知与哮喘炎症关系较为密切的细胞因子有白细胞介素(IL)、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF)、单核细胞趋化因子（MCP-1、MCP-3）、γ-干扰素(IFN-γ)、细胞粘附分子-l( ICAM-1)、内皮细胞粘附分子-l（VCAM-1）、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)等。

(1) 1L：可有多种炎性细胞生成。

辅助性T淋巴细胞(Th1、Th2)均可分泌IL-3，Th1分泌IL-2，Th2分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10，T淋巴细胞还可分泌IL-1、IL-6、II_-8、IL-10。

肥大细胞分泌IL-3、IL-4、IL-5。

嗜酸性细胞分泌IL-5，气道上皮细胞可产生IL-8。

巨噬细胞可产生IL-1等。

IL-1在巨噬细胞与T淋巴细胞之间传递信息，并作为激活某些T淋巴细胞的辅助因子。

IL-2刺激T淋巴细胞增殖，促进嗜酸性细胞趋化，参与LAR。

IL-3增进嗜酸性细胞分化、成熟、内皮细胞粘附、激活和脱颗粒，增进肥大细胞分化、成熟。

IL-4和IL-13促进B淋巴细胞转化，促进IgE生成，促进肥大细胞成熟、分化，调节细胞粘附分子生成。

IL-5与IL-3、GM-CSF共同促进嗜酸性细胞分化、成熟、内皮粘附、激活和脱颗粒。