原发性肝癌目的1．掌握本病的临床表现和诊断要点。

2．熟悉本病的病理，并发症及实验室和其他检查。

3．了解本病的病因和发病机制，分型、分期、鉴别诊断及治疗原则，了解本病早期诊断的意义。

[概述]原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，为我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第三位，仅次于胃癌和食管癌。

值得注意的是，世界各地原发性肝癌发病率有上升趋势。

本病可发生于任可年龄，以40～49岁为最多，男女之比为2～5:l。

[病因和发病机制]原发性肝癌的病因和发病机制尚未完全肯定，可能与多种因素的综合作用有关。

一、病毒性肝炎原发性肝癌患者中约1／3有慢性肝炎史，流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率高于低发区，而肝癌患者血清HBsAg及其他乙型病毒性肝炎标志的阳性率可达90％，显著高于健康人群，提示乙型肝炎病毒与肝癌高发有关。

免疫组化方法显示HBV—DNA可整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。

近年来的研究表明，丙型病毒性肝炎亦与肝癌的发病密切相关。

2二、肝硬化原发性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，病理检查发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。

近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。

肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。

在欧美国家，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。

一般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。

三、黄曲霉毒素被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉毒素B1(AFBl)有强烈的致癌作用。

流行病学调查发现在粮油、食品受黄曲霉2毒素B1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示黄曲霉毒素B1可能是某些地区肝癌高发的因素，AFB1与HBV感染有协同作用。

四、饮用水污染肝癌高发地区启东，饮池塘水的居民与饮井水的居民肝癌死亡率有明显差别，饮地面水的发病率高。

池塘中生长的蓝绿藻产生的微囊藻毒素可污染水源，与肝癌有关。

五、其他一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等均是可疑的致癌物质。

肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一，嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。

[病理]一、分型(一)大体形态分型1．块状型最多见。

癌块直径在5cm以上，大于10cm者称巨块，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。

肿块边缘可有小的卫星灶。

此类癌组织容易发生坏死，引起肝破裂。

2．结节型为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm。

结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。

常伴有肝硬化。

3．弥漫型有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。

患者往往因肝功能衰竭死亡。

此型最少见。

4．小癌型孤立的直径小于3cm的癌结节或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌。

(二)细胞分型1．肝细胞型癌细胞由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90％。

癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。

2．胆管细胞型由胆管细胞发展而来，此型少见。

癌细胞呈立方形或柱状。

排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少。

3．混合型上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞型，又不完全像胆管细胞型，此型更少见。

二、转移途径(一)血行转移肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成癌栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶，如门静脉的干支有癌栓阻塞，可引起门静脉高压和顽固性腹水。

在肝外转移中，转移至肺的几达半数，其次为肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结、肾、脑等。

(二)淋巴转移转移至肝门淋巴结的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。

（三）种植转移少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水。

如种植在盆腔，可在卵巢形成较大的肿块。

[临床表现] 原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状。

经甲胎蛋白(AFP)普查检出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌。

自行就诊患者多属于中晚期，常有肝区疼痛、食欲减退、乏力、消瘦和肝大等症状，其主要特征如下：一、肝区疼痛半数以上患者有肝区疼痛，多呈持续性胀痛或钝痛。

肝痛是由于肿瘤增长快速，肝包膜被牵拉所引起。

如病变侵犯膈，痛可牵涉右肩，如肿瘤生长缓慢，则可完全无痛或仅有轻微钝痛。

当肝表面的癌结节破裂，坏死的癌组织及血液流人腹腔时，可突然引起剧痛，从肝区开始迅速延至全腹，产生急腹症的表现。

如出血量大，则引起昏厥和休克。

二、肝大肝呈进行性大，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。

肝癌突出于右肋弓下或剑突下时，上腹可呈现局部隆起或饱满，如癌位于膈面，则主要表现为膈抬高而肝下缘可不大。

位于肋弓下的癌结节最易被触到，有时因患者自己发现而就诊。

三、黄疸一般在晚期出现，可因肝细胞损害而引起，或由于癌块压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落引起胆道梗阻所致。

四、肝硬化征象肝癌伴有肝硬化门静脉高压症者可有脾大、腹水、静脉侧支循环形成等表现。

腹水很快增多，一般为漏出液。

血性腹水多因癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃而引起，偶因腹膜转移癌所致。

五、恶性肿瘤的全身性表现有进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质等，少数肝癌患者由于癌本身代谢异常，进而影响宿主机体而致内分泌或代谢异常，可有特殊的全身表现，称为伴癌综合征，以自发性低血糖症、红细胞增多症较常见，其他罕见的有高血钙、高血脂、类癌综合征等。

对肝大且伴有这类表现的患者，应警惕肝癌的存在。

六、转移灶症状如发生肺、骨、胸腔等处转移，可产生相应症状。

胸腔转移以右侧多见，可有胸水征。

骨骼或脊柱转移，可有局部压痛或神经受压症状，颅内转移癌可有神经定位体征。

[肝癌的分期] 分期是估计肝癌预后和选择治疗方法的重要参考依据。

肝癌的分期(2001年全国肝癌会议制定)：Ia：单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。

Ib：单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在半肝，无癌栓，腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。

Ⅱa：单个或两个肿瘤最大直径之和≤lOcm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。

Ⅱb：单个或多个肿瘤最大直径之和>lOcm，在半肝或多个肿瘤最大直径之和>5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。

或肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和(或)肝功能分级ChildB。

Ⅲa：肿瘤情况不论，有门脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级ChildA或B。

Ⅲb：肿瘤情况不论，癌栓，转移情况不论；肝功能分级ChildC。

[并发症]一、肝性脑病通常是肝癌终末期的并发症，约l／3的患者因此死亡。

二、上消化道出血出血约占肝癌死亡原因的15％。

肝癌常因有肝硬化基础或有门静脉、肝静脉癌栓而发生门静脉高压症、食管胃底静脉曲张或小肠静脉淤血等一系列改变，一旦血管破裂，则发生呕血和黑粪。

晚期患者可因胃肠道粘膜糜烂合并凝血功能障碍而有广泛出血。

三、肝癌结节破裂出血约10％的肝癌患者因癌结节破裂致死。

肿瘤增大、坏死或液化时可自发破裂，或因外力而破裂。

破裂可限于肝包膜下，产生局部疼痛；如包膜下出血迅速增多则形成压痛性块物；也可破人腹腔引起急性腹痛和腹膜刺激征。

大量出血导致休克和死亡，小破口出血则表现为血性腹水。

四、继发感染本病患者在长期消耗或因放射、化学治疗而致白细胞减少的情况下，抵抗力减弱，再加长期卧床等因素，容易并发各种感染如肺炎、败血症、肠道感染等。

[实验室或其他检查]一、肿瘤标记物的检测肿瘤标记物是癌细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素、代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，根据其生化或免疫特性可以识别或诊断肿瘤。

理想的肿瘤标记物应具有高特异性，适于人群普查。

就肝癌而言，甲胎蛋白仍是特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标。

（一）甲胎蛋白(AFP) 现已广泛用于肝细胞癌的普查、诊断、判断治疗效果、预测复发。

肝细胞癌AFP阳性率为70％～90％。

在生殖腺胚胎瘤、少数转移性肿瘤如胃癌以及孕妇、肝炎、肝硬化、AFP可呈假阳性，但升高不如肝癌明显。

目前多用放射免疫法(RIA)或AFP单克隆抗体酶免疫(EIA)快速测定法检测。

两者方法灵敏、准确、便捷，无需特殊设备，适于普查。

AFP浓度通常与肝癌大小呈正相关。

在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：①AFP大于500ug/L儿持续4周；②AFP 由低浓度逐渐升高不降；③AFP在200ug／L以上的中等水平持续8周。

活动性慢性肝炎和肝硬化病例有20％～45％的AFP呈低浓度阳性，多不超过200ug／L，常先有血清ALT(GPT)明显升高，AFP呈同步关系，一般在l一2个月内随病情好转、ALT下降而下降。

如AFP呈低浓度阳性持续达2个月或更久，ALT正常，应特别警惕亚临床肝癌的存在。

AFP异质体，临床上常遇到良性肝病的AFP值明显升高(>400Ug／L)或原发性肝癌的AFP 值偏低(<400／ug／L)，因此根据血清AFP浓度难以鉴别良恶性肝病。

近年采用扁豆凝集素(LCA)亲和双向放射免疫电泳方法检测，显示人体血清AFP可分成LCA结合型和lCA非结合型两种AFP异质体。

两者同时存在但各占总量的比值因病而异。

在肝癌血清中结合型比值高于25％，而在良性肝病中，结合型比值均低于25％，根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，对肝癌的诊断率为87．2％，假阳性仅2．5％，且诊断不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响。

AIP单克隆抗体，选用针对LCA结合型AFP的单克隆抗体建立特异性强、灵敏度高的方法，或将抗体用核素标记，可有助于鉴别肝癌和良性肝病以及肝癌的定位。

当肝癌细胞脱落在循环迁移过程中可从周围血中测出AFPmRNA，可用于预测肿瘤的复发和转移。

(二)r—谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(GGT2) 用聚丙烯酰胺凝胶电泳可将血清r—谷氨酰转移酶(GGT)分出同工酶各条带，其中GGT2在原发性和转移性肝癌的阳性率可提高到90％，特异性达97．1％。

非癌性肝病和肝外疾病假阳性率低于5％。

GGT2与AFP无关，在低浓度AFP 肝癌及假阴性肝癌中，也有较高的阳性率。

在小肝癌中GGT2阳性率78．6％。

(三)异常凝血酶原(AP) 又称r—羧基凝血酶原。

肝癌细胞本身有合成和释放谷氨酸羧化不全的异常凝血酶原的功能，用放免法测定AP，以≥250ug／L为阳性，则肝细胞癌患者的阳性率为67％，而良性肝病、转移性肝癌时仅少数呈阳性，因此对亚临床肝癌有早期诊断价值。