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Ch in Pharm J, 2008 January, V ol143 N o12
中国药学杂志 2008年 1月第 43卷第 2期
表 1 辛伐他汀 、阿托伐他汀与 CYP3A4底物 、抑制剂并用情况 Tab 1 Cases of coadm inistration of CYP3A4 substrates and inhibitors w ith simvastatin or atorvastatin
表 1中秋水仙碱 、伊曲康唑 、吉非罗齐 、地尔硫 、红霉
素 、维拉帕米 、西沙比利 、克拉霉素和环孢素在本次调查出现 的频率 (占含辛伐他汀或阿托伐他汀处方总量的百 215% , 01064% , 01096% , 0122% , 0132%和 01063%。而这 9 种药品早已有明确报道 能显著影响辛伐他汀或阿托伐他汀的代谢 [5217 ] 。在辛伐他 汀的药品说明书中也明确指出 : 应避免与吉非罗齐等贝特 类 、环孢素 、酮康唑 、伊曲康唑 、红霉素 、克拉霉素 、H IV 蛋白 酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮等 CYP3A4抑制剂并用 ,否 则会引致肌病发生 。
由于门诊病人的流动性 、相应的药物不良反应报告制度 不够完善以及缺乏有效的随访 ,所以对于他们是否发生肌病 等不良反应以及合并用药是否增加风险等这方面的数据 ,我 们掌握的还不多 。这也是本实验设计的欠缺之处 ,但对于引 起临床重视还是有一定的参考价值 。 3 合理用药建议
辛伐他汀 、阿托伐他汀与其他药物并用时 ,首先应考虑 是否有不良的相互作用 ,尤其是临床应用日剂量较高的情形 下 。应避免与已有文献报道能抑制它们代谢的药品合用 。 可改用其他无或很少相互作用的同类药物 [1 ] 。例如 ,可以用 罗红霉素 、阿奇霉素替代红霉素 、克拉霉素 。用特比萘芬替 代酮康唑 、伊曲康唑 。用帕罗西汀 、文拉法辛 、米氮平替代氟 西汀 、氟伏沙明 、奈法唑酮和舍曲林 。用法莫替丁 、雷尼替丁 替代西咪替丁等 。
18
Am lodip ine
233
144
B e rbe rine
10
4
Felodip ine
143
20
Erythrom ycin ethylsuccinate
2
0
N ifedip ine
129
46
C larithrom ycin
8
2
A lp razolam
29
5
Verapam il
3
0
Lo sa rtan
基金项目 :浙江省教育厅项目 (20010535, 20061449) ;浙江省医学会临床科研基金 (2007ZYC18)
作者简介 :周权 ,男 ,博士研究生 ,副主任药师 ,硕士生导师 3 通讯作者 : 张仲苗 ,男 ,主任药师 Tel: ( 0571 ) 87783708 E2mail: zhou2
·药事管理 ·
2种他汀类药物代谢性相互作用处方分析
周权 ,张仲苗 3 ,周宏民 ,宋继芬 (浙江大学医学院附属二院临床药学室 ,杭州 310009)
中图分类号 : R95 文献标识码 : A 文章编号 : 1001 - 2494 (2008) 02 - 0156 - 03
HM G2CoA还原酶抑制剂 (也称他汀类药物 )为目前临床 上常用的一类重要调血脂药 。其代谢若被抑制 ,则引起肌病 的风险大大增加 。因此 ,了解他汀类药物的代谢特性 ,合理 选用同类药品 ,有助于避免严重不良事件的发生 [124 ] 。洛伐 他汀 、辛伐他汀 、阿托伐他汀主要经 CYP3A4 代谢 。普伐他 汀水溶 性 较 大 , 无 需 经 CYP450 代 谢 。氟 伐 他 汀 主 要 经 CYP2C9代谢清除 。因此 ,须本类药物与 CYP3A4 抑制剂或 底物合用时应首选氟伐他汀和普伐他汀 ,否则有可能增加横 纹肌溶解 、肝功能异常或肾病等不良反应的发生 。
有 6份处方同时并用 2种 CYP3A4抑制剂 ,占所调查处 方总量的 0119%。例如 ,地尔硫 +小檗碱 、环孢素 +伊曲 康唑 、环丙沙 星 +泼 尼 松 。有 74 份 处 方 中 同 时 并 用 1 种 CYP3A4抑制剂和 1 种以上 CYP3A4底物 ,占所调查处方总 量的 214%。例如 ,克拉霉素 +非洛地平 、地尔硫 +硝苯地 平 、舍曲林 +尼莫地平 、氟西汀 +硝苯地平 、小檗碱 +秋水仙 碱等 。有 118份处方中同时联用 2种以上 CYP3A4 底物 ,占 所调查处方总量的 318%。例如 ,硝苯地平 +多潘立酮 +奥 美拉唑 、瑞格列奈 +氨氯地平 、莫沙比利 +氨氯地平等 。这
CYP3A4 substrate
Num ber of recipes
Sim vastatin
A torvastatin
CYP3A4 inh ib ito rs
N um ber of recipes
Sim vastatin
A torvastatin
Om ep razole
55
5
D iltiazem
62
REFERENC ES
[ 1 ] ZHOU Q, YAO T W , ZENG S. The metabolic basis for rational
p rescrip tion of drugs within the sim ilar therapeutic or structural class[ J ]. Chin J Hosp Pharm (中国医院药学杂志 ) , 2000, 20 (10) : 6212623. [ 2 ] ZHOU Q, YAO T W , ZENG S. Studies of metabolic drug interac2 tions[ J ]. Chin J C lin Pharm acol (中国临床药理学杂志 ) , 2001, 17 (4) : 3132318. [ 3 ] ZHOU Q,WANG O M , YAN X F, et al. Comparison of drugs in our hosp ital between 1991 and 2001 [ J ]. Chin J M ed Appl Pharm (中 国现代应用药学杂志 ) , 2002, 19 (6) : 5112513. [ 4 ] W ILL IAMS D, FEELY J. Pharmacokinetic2pharmacodynam ic drug interactions with HMG2CoA reductase inhibitors [ J ]. C lin Phar2 m acokinet, 2002, 41 (5) : 3432370. [ 5 ] HSU W C, CHEN W H, CHANGM T, et al. Colchicine2induced a2
3
0
N imodip ine
26
9
M etronidazole
2
1
levam lodip ine
53
43
Cyc lo spo rine
2
0
M exiletine
4
0
Erythrom ycin
2
0
Domp e ridone
46
5
P redn isone
3
2
N itrendip ine
7
3
No rfloxac in
表 1中奥美拉唑 、氯沙坦 、厄贝沙坦 、普罗帕酮 、美西律 和佐匹克隆的代谢部分经 CYP3A4介导外 ,其余 CYP3A4底 物几乎完全经 CYP3A4 代谢 。秋水仙碱和辛伐他汀合用引 发急性肌病的教训值得警惕 ,说明 CYP3A4底物与辛伐他汀 或阿托伐他汀合用也有可能引发急性肌病 。机制是发生竞 争性结合影响他汀类代谢 [18 ] 。N ishio等 [19 ]报道 ,合并使用 氨氯地平 5 mg·d - 1 4周能使高血压合并高血脂患者中辛伐 他汀 ( 5 mg·d - 1 )的血浆峰浓度 (ρmax )增加 43% ,药 2时曲线 下面积 (AUC)增加 28% ,而降脂疗效并没有显著增加 。
44
5
C im etidine
2
0
Losartan / hydrochlorothiazide
20
3
F luoxe tine
6
0
Irbe sa rtan
35
33
Itraconazo le
8
2
P rop afenone
12
18
Se rtra line
3
2
L acidip ine
25
6
Gem fibrozil
笔者以代谢酶学为指导原则 ,调查了辛伐他汀和阿托伐 他汀在临床的合并用药情况 ,结果如下 。 1 资料来源及方法
利用浙江省医院管理系统药房管理子系统 (Version110, 浙江省卫生厅组织开发 ,浙江联众卫生信息科技有限公司出 品 ) ,调出浙江大学医学院附属二院 (三级甲等综合性医院 , 开放床位 1 750张 )半年间含有辛伐他汀或阿托伐他汀的西 药处方 。记录与它们合并用药中含有 CYP3A4 底物或抑制 剂的处方 。CYP3A4的底物和抑制剂均以文献公认为准 。所 有药品不按商品名 ,而是按通用名处理 。 2 结果和讨论
若必须并用 CYP3A4抑制剂或底物时 ,则应在有效监护 下进行 。应嘱咐患者及时报告原因不明的肌肉疼痛或无力 。 在用药前和 6～12周后开始定期监测 ALT, AST以及 CK水 平 。当 CK超 过 正 常 上限 (ULN ) 10 倍 , 即 终 止 他 汀 治 疗 。 ALT或 AST持续超过 3 倍 ULN 时 ,考虑减量或停药 。也可 选用氟伐他丁或普伐他丁 ,以避免 CYP3A4介导的代谢性药 物相互作用发生 。同时 ,由于目前尚没有因短期停药而对长 期降脂疗效产生不良影响的报道 ,所以当必须使用伊曲康 唑 、酮康唑 、红霉素 、克拉霉素等进行短期治疗时 ,可结合临 床暂时停用辛伐他汀或阿托伐他汀 。药师在他汀类药物合 并用药中应充分发挥作用 。