EGFR-TKI SoC§; 吉非替尼 (250 mg p.o. qd) 或厄洛替尼 (150
mg p.o. qd) (n=277)
– 本研究有90%的把握度以双侧5%的α水平检出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)
•
次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性
2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展 新靶点、新药物、新策略
主要内容
NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS
EGFR： 克服耐药：JNJ-372，U3-1402 延缓耐药： RELAY研究，化疗+TKI，9291+A EGFR-20插入： JNJ-372， TAK788
K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛 ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线 ROS1：Repotrectinib C-met：Tepotinib，Capmatinib RET：BLU-667 Her-2：吡咯替尼 B-raf: NTRKs：
奥希替尼 (n=279)
SoC (n=277)
80% (75,85)
76% (70,81)
1.28 (0.85,1.93); P=0.2335
7 (3) 216 (77) 47 (17)
3 (1) 6 (2)
4 (1) 206 (74) 46 (17)
14 (5) 7 (3)
64% (58, 71) 49% (41, 56)
ORR: 80% PFS: 18.4
N= 49
延缓耐药：化疗+TKIs
JMIT
延缓耐药：化疗+TKI
Gefitinib versus gefitinib-pemetrexed-carboplatin in EGFR mutated lung cancer (Gef vs. Gef + C)
二代 vs. 一代TKI
无进展生存率（%）
PFS概率
100
80
60
40
27%
16% 20
16%
8%
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 26 39 42 45 48 51
时间（月）
LUX-Lung 7
中位数，月
HR（95% CI） p值
阿法替尼 （n=160）
吉非替尼 （n=159）
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
Her-3广泛表达于EGFR突变细胞
Slide 4
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
药物设计
Slide 5
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
新药： EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-372
作用机制
研究设计
入组患者特征
JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效
32/108 (30%)
Slide 12
克服第三代TKI耐药： JNJ-372
C797S、c-met扩增、其他机制均有一定有效率 ORR=28%，N=58
时间 (月)
ORR (95%Cl)
OR# (95%Cl)
CR‡, n(%) PR‡, n(%) SD≥6周, n(%) 进展, n(%) 不可评估, n(%)
仍持续缓解估值§, (95%Cl) 12个月 18个月
中位DOR (月)
PFS
*日本为年龄≥20 ； #中心实验室进行敏感性评估； ‡cobas EGFR 突变检测(Roche Molecular Systems); §Sites在研究中心启动前选择吉非替尼或厄洛替尼作为唯一对照药的研究中心； ¶18个月后每12周一次；CNS，中枢神经系统；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；PFS，无进展期； p.o，口服； RECIST 1.1，1.1版实体瘤疗效评价标准；qd，每日一次；SoC，标准治疗；FLAURA数据截止日期：2017年6月12日；NCT02296125
11.0
10.9
0.74（0.57-0.95） 0.0178
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
PFS率 30.6% vs 9.6%
删失
6
12
18
24
30
36
42
月
ARCHER-1050
中位数，月
HR（95% CI） p值
达可替尼 （N=227）
吉非替尼 （N=225）
14.7
9.2
0.59 (0.47 - 0.74) p<0.0001
二代 vs. 一代TKI
阿法替尼 vs 吉非替尼
达克替尼 vs 吉非替尼
Paz-Ares et al. Ann Oncol 2017
第一个OS阳性结果
J Clin Oncol. 2018 Jun 4
三代 vs. 一代TKI
FLAURA双盲研究设计
局部晚期或转移性NSCLC的患者
关键入选标准
• •
10项TKI vs. CT的RCT奠定了EGFR-TKI为 EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位
PFS
14
13.1
12
11
10.4
10
（ 月8 ）
6
10.8
11.1 11 11.2
9.8 9.2
8.4
4
2
0
7.9
6.6
6.7 6.4 6.9
5.2 5.6
5.4
5.6
4.6
厄洛替尼
吉非替尼
阿法替尼 埃克替尼
Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.
OS仍不成熟
每6周¶进行一次RECIST 1.1评估， 直至出现客观疾病进展
SoC组患者允许交叉， 如果中心实验室确认疾病 进展且T790M阳性，患者 可接受奥希替尼开放治疗
• 按突变状态(Del 19/ L858R) • 和种族(亚裔/非亚裔)分层
Post 3GTKI:<br />RR 28%<br /><br /><br /><br /><br />exon20ins:<br />RR 30%
克服耐药：新药U3-1402
<br />Safety and preliminary <br />antitumor activity of U3-1402, <br />a HER3-targeted antibody drug conjugate, in EGFR TKI-resistant, EGFRm NSCLC
研究设计
Slide 11
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
疗效数据
Slide 15
ORR=31%
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
解决治疗瓶颈的策略
1、克服耐药 2、延缓耐药
奥希替尼(n=279) 标准治疗(SoC)(n=277)
中位PFS, 月 (95% Cl) 18.9 (15.2， 21.4)
10.2 (9.6, 11.1)
1.0
0.8 0.6 0.4
0.2 0.0
0
HR 0.46 (95% Cl 0.37, 0.57)
P<0.0001
3
6
9 12 15 18 21 24 27
含铂类化疗
Chen G, et al. Ann Oncol 2013;24:1615–22; Gefitinib Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:1122–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:2380–8; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:947–57; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:121–8; Rosell R, et ncet Oncol.2012;13:239–46; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31:3327–34; Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:213–22; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann Oncol.2015; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.2011; 8:735–42.
Presented By Kazuhiko Nakagawa at 2019 ASCO Annual Meeting
RELAY研究：厄洛替尼联合雷莫芦单抗用于初治EGFR M+ NSCLC患者的多中心、双盲、随机对照3期研究
1. Garon EB et al. Clin Lung Cancer 2017; 2. Reck M et al. Clin Lung Cancer 2018 Presented By Kazuhiko Nakagawa at 2019 ASCO Annual Meeting