24
N
3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
O (CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
25
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
无针粉末注射器(powder injection)。
16
2、化学方法(chemical approach) ① 脂 质 类 物 质 的 合 成 (synthesis of lipophilic
analogs)； ②角质层去脂质化(delipidization)； ③ 化 学 吸 收 促 进 剂 的 合 用(coadministration of
20
1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相
互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，
透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度 (CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放 有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引 起红肿、干燥或粗糙化。
Cl-
Na+
Cathode H+
Skin (application site)
Release is controlled by;
Blood
(1) ionization of drug
(2) rate of migration to opposite electrode
Skin (indifferent site)
Residual amount in skin (ug/cm2)
5 4 3 2 1 0
0
10
20
30
Time(hr)
flexible nano-liposomes in vivo conventional nano-liposomes in vivo flexible nano-liposomes in vitro
20.70±8.06
Electroporation with Tween 80
213.7±75.3
Iontophresis (r.f. [9])
24.3±9.4
实验条件： 授液：PIX 悬浮液 收液：PBS 缓冲液
脉冲：电压270 V，电容4.7 mF，每秒中一个脉冲，
43
▪ 大量实验表明，电致孔下皮肤中形成的LTRs是药 物高速传输的最主要原因。
O C CH3
CH3
N,N – dimethylacetamide (DMA)
26Βιβλιοθήκη 4、醇类化合物 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质
层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极 性和非极性药物的经皮透过。
27
(二)脂质体技术：融合、局部作用
Conventional liposome tends to clog the pore much smaller than its size by fusion with SC.
有膜控释型和骨架扩散型的特点。
13
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。
14
(二)剂型因素与药物性质 1、药物剂量和药物浓度，TDDS首选药物一般是剂量
小、作用强的药物； 2、分子大小及脂溶性，分子量大于600的物质较难通
4
一、TDDS的发展和特点 自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇
晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于 临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可 乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮 制剂。
5
经皮给药的特点： ①可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及
胃肠灭活； ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减
19
常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、
二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)； ③月桂氮 卓艹酮 (laurocapam， azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)；
⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)；⑥萜烯类(薄 荷醇、樟脑、柠檬烯等)。
少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体
间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止 用药。
6
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、
生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和 生长表皮合称表皮(epidermis)。
30
(三) 离子导入技术 Iontophoresis
离子导入技术是利用电流离子经电极 定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织 或血液循环的一种生物物理方法。
31
离子导入技术示意图：
Constant current generator
Drug formulation
Anode
Buffer
D+
A2-
A1-
22
2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2) DCMS 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
23
CH3 SO
CH3 Dimethylsulphoxide (DMSO)
CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION
32
33
电流强度及脉冲控制元件
34
影响离子导入有效性的因素：
(1)药物的解离性质； (2)药物的浓度； (3)介质的pH值； (4)电流； (5)离子电极。
35
离子电导或电穿孔皮肤给药实验装置示意图
36
37
离子导入技术的原理：
1、离子导入 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮
肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路 途径。
当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导 入电流时，离子型药物通过电性相吸原理， 从电性相反的电极导入皮肤。
38
2、电渗析 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液
体将产生定向移动，液体中的离子随着 进入皮肤。
39
3、电流诱导 当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮
肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的 孔道。 如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互 排斥或类脂质疏松或新的取向等。
40
4、电致孔Electroporation 在电流的作用下，角质层类脂质分子的
定向排列可形成新的可逆性孔穴，当电 流消失时，这些分子重新恢复原先的排 列，关闭通道。 与经典离子导入技术有所不同，如需要 较高的电压及电流，不限于离子药物的 转运等。
Condition N /(g/cm2/h)
Tab. 1 Comparison of average transdermal flux of piroxicam
Passive Diffusion
4.97±0.26
Passive Diffusion with Tween 80
8.42±3.96
Electroporation without Tween 80
28
柔性脂质体(Flexible liposomes)：磷脂、胆酸钠 Flexible liposomes squeeze themselves through the narrow pores in SC by hydration force.
29
The amount of CyA in skin after the use of liposomes in vivo
3
第一节 概述
经皮传递系统或称经皮治疗制剂 (transdermal drug delivery systems, transdermal therapeutic system, 简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新 制剂，常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、 硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄 膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而 成。
10
(二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type
TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。
41
电致孔示意图
Local transport regions (LTRs)
高压、短时脉冲
N H
DRUG
被动扩散 电迁移 电渗 等
体内循环
可将药物的经皮渗透量 提高10～104倍；相对于 离子导入。
42
电致孔经皮传输PIX Transdermal piroxicam delivery byReelescutlrtospoarnadtioDniscussion
11
(三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合
物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定 厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层 复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。
12
(四)微贮库型 微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼
21
表面活性剂的作用 Function of surfactant
Results and Discussion
增溶作用：增加亲脂性药物在水