O COOH
HS H
N 2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
巯基与Zn2+结合
Glu
O
N NH
O
Zn2+
H
His
HS
N
NH
O O
Glu
吡咯环与S2′结合
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
OH
O
O
NH2
OH
H2N
NH
羧基离子对结合 酶起重要作用
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI
血压升高
阻断
一种复杂、阻高断 效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。
血管紧张素转化酶
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheHis-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu
含羧基的 ACEI
依那普利 enalapril
1984年在美国上市 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收， 可进入中枢，再制成单乙酯成为前药， 为长效抗高血压药 药用马来酸盐
雷米普利Ramipril
COOH
O
H
N
N
H3C
O
O CH3
1989年在德国上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 半衰期长110h
血管紧张素
抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）
药物类型 交感神经药物
作用机制 作用于中枢神经系统的药物 作用于神经末梢的药物 β-肾上腺素受体拮抗剂
代表药物 盐酸可乐定 胍法辛 莫索尼定 利舍平 胍乙啶 普萘洛尔 美托洛尔
血管扩张药物
α、α/β肾上腺素受体拮抗剂 神经节阻断药 钾通道调节剂
哌唑嗪 美卡拉明 潘必定 肼屈嗪 双肼屈嗪 米诺地尔
分子中有两个手性碳原子，为SS构型， 呈左旋性
具酸性 羧酸 pKa 3.7 巯基 弱酸性 pKa 9.8
卡托普利 Captopril
2、药理作用
O COOH
HS
N
H
药理作用
口服有效的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收 –降低血容量
应用
用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不 全等。
卡托普利 Captopril （开博通，巯甲丙脯酸）
O COOH
HS
N
H
第一个口服有效的ACE抑制剂 1981年在美国上市。
卡托普利 Captopril
1、 1-[（2S）-2-甲基-3-巯基1-氧代丙基]-L-脯氨酸
又名：开博通，巯甲丙脯酸
脯氨酸 的衍生物 1-N原子取代基 —— 甲基和巯基取代的丙酰基
O COOH
HS
N
H
时间
药物
84 美 enalapril
87 美 lisinopril
88 法 perindopril
88 日 alacepril
89 德 ramipril
89 美 quinapril
89 日 delapril
时间 90 瑞士 90 瑞士 91 美 93 法 94 日 95 荷兰 95 美
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE
ACEI ARB
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-
Phe 血管紧张素II Angiotensin II
Angiotensin II受体
血管收缩
醛固酮 Aldosterone
血容量增加
血压升高
卡托普利 与 ACE 的相互作用
稳定性：不稳定，见光或在水溶液中， 易氧化生成二硫化物
鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯， 呈红色
卡托普利 Captopril
4、体内代谢
【吸收】口服起效迅速， 70%肠道吸收， tmax = 1 h
【分布】 【代谢】 t 1/2 = 4-8 h
－ 小部分在肝进行甲基化； － 大部分在血中氧化为二硫化物。
HS
O
COOH
N
脯氨酸的羧基酯化后脂 溶性增加，利于吸收， 作用时间延长；羧基被 酯基、酮基、酰胺基、PO3H2等取代，活性有 所减弱。
H CH3
-CH2CH(CH3)-骨架可由 -CH=CH-代替，活性有 所降低。
五元环引入双键后成平面环， 仍保持活性；环上3位引入亲 脂性基团可增加活性，延长 作用时间。
含羧基的 ACEI
螺普利 spirapril
H3CH2CO
O CH3
S S
N
N
H O
COOH
1995年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 作用维持24h
二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部 ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的 现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。
【排泄】 约50％以原型药经肾排出 或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄
卡托普利 Captopril
5、构效关系
相继上市了多个ACEI （表4-6）
-SH引起的不良反应： －用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； －味觉丧失、蛋白尿的副作用。
卡托普利 Captopril
3、理化性质
O COOH
HS
N
H
性状与溶解性
白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味 25℃可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷… 结晶性固体稳定性好 甲醇溶液稳定 水溶液易发生氧化反应——二硫化物
RAS系统
肾素－血管紧张素－醛固酮系统 RAS or RAAS （Renin-angiotensin-aldosterone system）
血管紧张素原 (angiotensinogen)
肾素
血压上升 血管收缩 或 醛固酮分泌
血管紧张素 I Ang. I
血管紧张素 II Ang. II
血管紧张 素II受体
NO供体药物
硝普钠 硝酸甘油
作用于RAS系统药 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI
物
血管紧张素受体拮抗剂ARB
卡托普利 依那普利 雷米普利 氯沙坦 坎地沙坦酯 缬沙坦
钙通道阻滞剂
CCB
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
利尿药
降低血容量
氢氯噻嗪 氨苯蝶啶 螺内酯
其他类
中枢2受体激动剂、作用于毛细小动脉的药物、 影响肾上腺素能神经递质的药物
药物 cilazapril benazepril fosinopril trandolapril imidapril spirapril moexipril
卡托普利 构效关系
L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。
用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保
留活性。
含巯基、羧基、磷 酸基等锌结合基团， 以巯基活性最高， 但有副作用，酯化 后可降低。