肠粘膜屏障功能损害
机械屏障损伤：
肠粘膜缺血、缺氧
应 激 状 态 血管通透性增加 粘膜上皮水肿 上皮细胞膜及细胞 间连接断裂 细胞坏死或凋亡 肠通透 性增加
创伤早期肠粘膜机械屏障损伤因素
肠道有效循环 血量不足
肠道抗原递呈 细胞激活，释 放炎症介质、 细胞因子
机械屏 障损伤
肠粘膜上皮 细胞摄取和 利用氧的能 力降低
World J Gastroenterol. 2007, 13(15): 2223-2228
间充质干细胞（MSC）
国内研究发现，腹腔内注射异体MSC可抑制急性胰腺炎 后促炎因子水平，减轻肠黏膜损伤
中华医学杂志. 2013, 93(12): 951-955
胃液细菌定植情况
Clinical Nutrition. 2005, (24): 211–219
对危重患者效果如何？
肠道通透性 内毒素水平
IL-6水平
Clinical Nutrition. 2005, (24): 211–219
益生菌对肠道的免疫功能无明显影响，在外科手术患 者的肠道粘膜固有层内并没有发现免疫细胞的增多。
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013, 68(9):1045–1056
年龄对肠粘膜的影响
老年狒狒结肠的电阻下 降，通透性增加； 老年狒狒结肠组织中的 TNF-γ、IL-6、IL-1β水 平显著升高。 研究结果提示：老年是肠功能障碍的高危因素。
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013, 68(9):1045–1056
血液净化使SAP 患者肠道的丝状 肌动蛋白的重排 减弱，即改善了 细胞支架的不稳 定性，利于维持 肠粘膜完整性。
Int J Artif Organs. 2010, 33 (10): 706-715
重组人生长激素




促进蛋白合成； 维持肠粘膜上皮正常形态和结构； 增强肠粘膜谷氨酰胺酶的活性，促进肠 上皮细胞对谷氨酰胺的利用； 利于肠粘膜增生与修复； 增强机体免疫力等。

肠粘膜屏障的组成



机械屏障：粘膜上皮 维持肠粘膜细胞的正常结构 化学屏障：粘液 免疫屏障：粘膜细胞的分泌型 IgA、粘膜内及粘膜下各种免疫 细胞 生物屏障：正常的肠道菌群
机械屏障


由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接 等构成； 能有效阻止细菌穿透粘膜进入深部组织； 肠道粘膜上皮的完整性及正常的再生能 力是肠粘膜屏障的结构基础。
Chin J Cancer Res. 2013,25(3): 299-305
谷氨酰胺
肠粘膜代谢的重要底物



保持肠道粘膜结构的完整性 调节肠道局部和全身免疫功能，促进sIgA的 合成和分泌 降低细菌粘附 减轻内毒素血症导致的肠粘膜氧自由基损伤
谷氨酸盐（GLM）可以改善TPN小鼠的肠粘膜 萎缩和肠粘膜屏障功能 TPN使空肠绒毛 长度明显缩短， GLM可改善此变 化。
黎介寿等通过研究认为，植物乳杆菌（L2）可以有效 减轻缺血和再灌注（I/R）损伤所致的肠道感染小鼠的 细菌易位。
Dig Dis Sci. 2011, 56: 3187–3194

英国的一项研究显示：乳酸菌不能改善危重患者的胃细菌定植、肠道 通透性、内毒素释放、CRP水平，也不能降低脓毒症的发生率和死亡 率。但可以显著降低治疗15天的血IL-6水平。提示肠内服用乳酸菌可 以减轻危重患者较晚期的全身炎症反应。

细胞免疫受损

生物屏障损伤
应激状态
胃肠蠕动受抑制 肠粘膜上皮摄氧 障碍
机体与正常菌群 及各正常菌群之 间失平衡
肝肠循环紊乱
肠道内细菌过度 繁殖
肠道微生态平衡 失调
肠粘膜改变在SIRS形成过程的作用
应激 肠道缺血 肠道上皮损伤 肠道通 透性增加 细菌和内毒素易位 SIRS
Digestion. 2013, 88:193–208
炎症与营养不良对肠粘膜屏障的影响
炎症使肠道通透性明显增加，营养不良对肠道 通透性无显著影响。
World J Gastroenterol. 2013, 19(31): 5094-5102
炎症对肠粘膜免疫屏障的影响

一项研究在小鼠的小肠粘膜内注射脂多 糖（LPS）建立内毒素血症模型
小肠粘膜的分泌 型IgA水平明显 降低
益生菌可维持肠粘膜完整性及功能
A:对照组；B:益生菌组； C:DSS（诱发肠炎）组； D:DSS+益生菌组
益生菌可显著增加结肠粘膜的杯 状细胞数量，使DSS造成的损害得 以修复。
B示小鼠结肠粘膜正常；C可 见隐窝破坏；D示隐窝恢复
Immunopharmacol Immunotoxicol. 2013, 35(3): 403–409
炎症对肠粘膜免疫屏障的影响
内毒素血症降低小肠粘膜的 CD8+T细胞（图D）、IgA+B 细胞水平（图F），增加淋 巴细胞的凋亡（图G）。
World J Gastroenterol. 2009, 15(46): 5843-5850
化疗对肠粘膜屏障的影响
化疗使肠粘膜固有层的金属蛋白酶（MMP）分泌增 加，导致粘膜上皮的紧密连接蛋白分解，粘膜完整性 受到破坏，出现细菌性易位或腹泻。
FASEB J. Published online February 4, 2014.
谷氨酰胺显著增加TPN小鼠的肠上皮细胞增殖（2.5倍）。
PCNA：增殖细胞核抗原 FASEB J. Published online February 4, 2014.
谷氨酰胺
注：血清二胺氧化酶(DAO)、内毒素脂多糖(LPS)、尿中乳果糖与甘露醇比值(I/M)。 两组均给予肠内营养制剂，试验组含谷氨酰胺。
JOURNAL OF INTERFERON & CYTOKINE RESEARCH. 33(10):551-562
生物屏障


肠道内正常菌群对外袭菌的定植抵抗力及菌群 的聚集构成生物屏障。 作用：



专性厌氧菌（乳酸杆菌、双歧杆菌等）竞争抑制肠 道中致病菌与肠上皮结合，抑制其定植和生长； 分泌醋酸、乳酸、短链脂肪酸等，降低肠道pH 值 与氧化还原电势，与致病菌竞争利用营养物质， 从 而抑制致病菌的生长； 肠粘膜表面的共生菌可直接调节肠道抗感染能力。
肠粘膜屏障完整性 的损害是造成细菌 或内毒素易位的主 要原因
Orv. Hetil. 2014, 155(8): 304–312.
肠粘膜屏障功能的监测

肠粘膜屏障通透性测定


二胺氧化酶（DAO）测定 循环D-乳酸测定 糖分子探针比值测定：最常用的是甘露醇和 乳果糖探针，乳果糖/甘露醇增加表示肠通 透性增加。 其他：核素探针法、聚乙二醇类探针法、肠 反射系数测定法等。
炎症与营养不良对肠粘膜屏障的影响
A
B
C
D
V: 感染和非感染相比P<0.05; F: 全量和半 量喂养相比P<0.05
炎症使感染3d后乳猪的肠乳糖酶 活性降低，绒毛长度缩短，隐窝 变深；半量喂养使肠道隐窝变深。
World J Gastroenterol. 2013, 19(31): 5094-5102
Clinical Nutrition. 2004, 23: 1069–1073
中药：小檗碱（黄连素）
小檗碱可以降低脓毒症小鼠的血TNF-γ和IL-6水平， 增加肠粘膜紧密连接蛋白Claudin-4的表达（A），减 少肠粘膜上皮细胞的凋亡（B, 深色为凋亡细胞）。
12h
24h
B 对照组 A 对照组 治疗组
谷氨酰胺可显著降低胃癌术后患者的尿L/M、DAO、LPS、 TNF，即可改善肠道通透性，降低内毒素水平。
中华胃肠外科杂志. 2011, 14(6): 436-439.
微生态调节剂



包括益生元和益生素 最常用的有乳酸杆菌制剂、双歧杆菌合 剂刺激正常菌 群生长繁殖； 竞争性抑制肠外细菌的定植和条件性致病菌 的过度生长，减少细菌易位。
Curr Opin Support Palliat Care. 2013, 7:155–161
肠内营养




维持肠粘膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高 度，保持肠粘膜的机械屏障； 维持肠道固有菌比值的正常生长，保持肠粘膜的生 物屏障； 有助于肠道细胞正常分泌sIgA，保持肠粘膜的免疫 屏障； 刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化学屏障。
肠腔内细菌过 度繁殖，细菌 和内毒素易位
化学屏障损伤
胃肠淋巴组 织受抑制 创伤、 感染、 休克等 应激状 态 胃肠功能 受抑制 消化液、粘 液分泌减少 sIgA分泌 减少 细菌粘 附、定 植增加
SIRS、MODS MOF
细菌易位
免疫屏障损伤

体液免疫受损

肠道产生sIgA的功能受抑制， sIgA含量减少 合成sIgA的浆细胞数量减少 被sIgA包被的G-菌减少，肠道抗定植能力下 降 细菌内毒素直接损伤细胞免疫功能 细菌内毒素激活炎症介质的级联反应，产生 大量细胞因子
SAP小鼠的肠上皮细胞凋亡指数（AI）显著高于对照组； 与单纯的肠外营养相比，肠内营养可显著降低SAP的肠上皮AI； 加用谷氨酰胺治疗，对肠上皮AI的降低更明显。 Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013, 17: 1529-1535
与肠外营养相比，术 后第1d给予肠内营养 可以改善术后7d的肠 道通透性，降低血内 毒素水平。
血液净化前，两组SAP患者的指标无差异。
Int J Artif Organs. 2010, 33 (10): 706-715
血液净化对肠粘膜屏障的影响