合成抗菌药和抗病毒药第一节 合成抗菌药合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物。

抗菌药是一大类抑制或杀灭病原微生物的药物，包括有抗细菌感染的抗菌药、抗结核病药和抗真菌药。

抗细菌感染的药物自发现以磺胺类药物为代表的合成抗菌药以来，发展很快，品种繁多。

本章只讨论合成抗菌药，即喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗结核病药及其他抗菌药和抗真菌药物。

1、磺胺类抗菌药磺胺类药物对药物化学的贡献不仅仅为临床上提供过较好的抗菌药物，而且正是由于它的发现和应用，对细菌感染性疾病的治疗，开创了化学治疗药的新纪元，奠定抗代谢学说的基础。

对药物化学的发展起到了重要的作用。

一、磺胺类药物的发展磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺（磺胺，Sulfanilamide ）是在1908作为偶氮染料的重要中间体被合成，其医疗价值无人注意。

1932年Domagk 发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)可以使鼠和兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。

1933年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症，引起了世人的瞩目。

为解决百浪多息的水溶性问题，又制备了可溶性百浪多息。

当时流行的说法认为百浪多息的抗菌作用源于其分子结构中偶氮键的染色作用。

但其后发现百浪多息在体外无效，并非所有的含有偶氮键化合物均具有抗菌作用。

偶氮基团为“生效基团”的说法被动摇。

磺胺 百浪多息其后发现百浪多息在体内的代谢产物为对氨基苯磺酰胺，并确证它在体内外均具有抗菌活性，由此确立磺酰胺类药物的基本结构。

磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。

到1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物， 其中应用于临床的常用的有磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、磺胺噻唑(Sulfathizole)和磺胺眯(Sulfaguanidine)等20余种。

1940年青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。

但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期，磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxy pyridazine)等中长效磺胺类药物问世。

此外，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶。

在此期间对磺胺类药物的作用机理和构效关系都进行了深入的探讨，建立药物化学的抗代谢学说。

二、磺胺类药物的构效关系1948年Northey 总结了5500种磺胺类化合物的化学结构和抑菌作用的关系：(1) 对氨基苯磺酰胺基为必需结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。

(2) 芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。

多数磺胺没有取代基，若有取代基， 则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO 2等基团，否则无效。

(3) 磺酰胺基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。

N ，N-双取代化合物一般丧失活性。

N=NSO 2NH 2NH 2NH 2N H 2SO 2NH 2(4) 苯环若被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。

磺胺类药物的酸性离解常数(p K a)与抑菌作用的强度有密切的关系，当p Ka值在6.5~7．0时，抑菌作用最强。

三、磺胺类药物的作用机理磺胺类药物作用的靶点是细菌的二氢叶酸合成酶（DHFAS），使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。

叶酸为细菌生长中的必要物质，也是体内主要的辅酶。

在二氢叶酸合成酶催化下，对氨基苯甲酸、谷氨酸及二氢蝶啶焦磷酸酯或对氨基苯甲酰谷氨酸与二氢蝶啶焦磷酸酯合成二氢叶酸。

再经二氢叶酸还原酶(DHFAR)还原为四氢叶酸，后者进一步合成叶酸辅酶F，该辅酶F为细菌DNA合成中所需核苷酸的合成提供一碳单位。

磺胺类药物作为叶酸的代谢拮抗物是由于它与对氨基苯甲酸在分子大小及电荷分布相似，故能与后者产生竞争性结抗作用。

对氨基苯甲酸分子的长度是0.67nm，宽度是0.23nm，在N-1取代的磺胺类药物分子中，对氨基苯磺酰胺基部分的长度是0.69nm，宽度是0.24nm。

二者的长短及宽度几乎相等。

经过分子轨道方法计算，二者的表观电荷也极相似。

由于人类可利用食物中二氢叶酸，故磺胺药物对人类的影响较小。

四、抗菌增效剂抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。

在研究抗疟药的过程中，发现5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物的药物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用，也可以影响辅酶F的形成，达到化学治疗的目的。

其中甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)对革兰阳性和阴性菌均具有广泛的抑制作用。

它对二氢叶酸还原酶进行可逆性地抑制，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制了其生长繁殖。

磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。

当二者合用后，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，故甲氧苄啶又被称为磺胺增效剂。

后来发现甲氧苄啶与其他抗生素合用也可增强抗菌作用。

对甲氧苄啶的4位取代基改变，得到具有较强的抗菌作用的药物，如四氧普林（Tetro- xoprim）及溴莫普林（Brodimoprim）等。

与甲氧苄啶不同的其它抗菌增效剂有丙磺舒(Probenecid)，其作用机制可以抑制有机酸的排泄，从而提高有机酸药物在血液中的浓度。

丙磺舒与青霉素合用时，由于降低青霉素的排泄速度，从而增强青霉素的抗菌作用。

克拉维酸（Clavulamic Acid）具有抑制β-内酰胺酶的作用，与β-内酰胺抗生素合用时，可以保护其免受β-内酰胺酶的作用。

NN BrOMeMeONH 2NH 2NN NH 2NH 2OCH 2CH 2OCH 3OMeMeOSO 2NCOOHCH 2CH 2CH 3CH 2CH 2CH 3溴莫普林 四氧普林 丙磺舒*磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole ）ON CH 3S N HO O NH 2化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺；又名磺胺甲基异噁唑，新诺明（SMZ ）。

本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。

在水中几乎不溶，在稀盐酸，氢氧化钠试液或氨试液中易溶。

mp.168~172℃。

磺胺甲异噁唑是1962年问世的磺胺药物，半衰期为11小时，抗菌作用较强。

现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染及伤寒，布氏杆菌病等。

COOC 2H 52H 5CH 3COCH 2COCOOC 25NH 2OH.HCl NOHOHCOOC 2H 5-H2ONCOOC 2HO223SO 2H 3COCHN SO 2NHH 2N NO*甲氧苄啶（Trimethoprim ）NNOCH 3H 3COH 3CONH 2NH 2化学名为5-[（3,4,5-三甲氧基苯基）-甲基]-2,4-嘧啶二胺 ，别名甲氧苄胺嘧啶。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在，中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。

mp.199~203℃, p Ka 为 7.2。

人和动物辅酶F 的合成过程与微生物相同，因此，甲氧苄胺嘧啶对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。

本品和磺胺药物合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。

甚至有杀菌作用。

而且可减少耐药菌株的产生。

还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。

OCH 3OCH H 3COCH 3OCH 2CH 2CNH 3CO H 3COH 3COCH CCH 2OCH 3CNNH2NH NH 23CO H 3COH 3COCH 2NNNH 2H 2N该起始原料可由以下两种制备方法得到： 1、以没食子酸为起始原料OHOHHO324NaOHOCH 3OCH 3H 3CO3OCH 3OCH 3H 3CO32 2.2OCH 3OCH 3H 3CO2K 3Fe(CN)6OCH 3OCH 3H 3CO2、以香兰素为起始原料OHOCH 32OHOCH 3BrCu, NaOHOHOCH 3HO324NaOHOCH 3OCH 3H 3CO2、喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类抗菌药的发展概况喹诺酮类抗菌药是一类以原核生物DAN 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点的合成抗菌药。

自1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物，此类药物的发展大体上可分为三个阶段。

第一阶段1962年~1969年萘啶酸、吡咯米酸(Piromidic Acid)和奥索利酸(Oxolinic Acid)为代表，其特点是抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎无作用，易产生耐药性。

但活性属于中等，而且体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，现已少用。

第二阶段1970年~1977年由于在其分子中引入对DAN 促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增加。

抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌并且对绿脓杆菌也有活性，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。

代表药物为吡哌酸(Pipemidic Acid)和西诺沙星(Cinoxacin)。

第三阶段1978年~现在在其药物分子中引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质达到极佳，除抗革兰氏阳性菌和阴性菌以外，对支原体和衣原体及分支杆菌也有作用。

在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，因此，应用范围从泌尿道和肠道，扩大到呼吸道感染、皮肤感染、骨和关节感染、腹腔感染、胃肠道感染、伤寒、败血症、淋病等，最令人可喜的是像斯帕沙星(Sparfloxacin)等新的喹诺酮类药物对结核杆菌现示强大的抑制作用。

而且一些药物的药效可与头孢菌素相媲美。

主要代表药物有诺氟沙星(Norfloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氟沙星（Levofloxicin ）、洛美沙星(Lomefloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、托舒氟沙星(Tosufloxacin)、帕珠沙星（Pazufloxacin ）和加替沙星(Gatifloxacin)等。

FN NN OCOOH F F N H 2N N H N NO CH 2CH 3F N N OCOOH CH 2CH 3C H 3N N NN OCOOH CH 2CH 3N N H N N N OCOOHCH 2CH 3二、喹诺酮类抗菌药的分类喹诺酮类药物按其母核的结构特征可以分为以下三类： 1、萘啶羧酸类（Naphthyridinic Acids ）萘啶酸 依诺沙星 托舒氟沙星2、吡啶并嘧啶羧酸类（PyridopymidinicAcids ）吡咯米酸 吡哌酸 3、喹啉羧酸类（Quinolinic Acids ）NNH NOCOOH2CH 3F NH 3CNNOCOOH CH 2CH 3F NNH NOCOOHCH 2CH 3FFCH 3诺氟沙星 哌氟沙星 洛美沙星NNH NOCOOHFNNNH OCOOHFFC H 33NH 2环丙沙星 斯帕沙星NH 3CNNOCOOHF OCH 3NH 3CN3氧氟沙星 左氟沙星3H 2OMeNNH NOCOOHF CH3帕珠沙星 加替沙星三、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 1、喹诺酮类抗菌药的构效关系：根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构通式构效关系可总结如下：（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。