上市后药物安全性及疗效评估相关活动
- 法律法规及如何遵循
Anders Dejgaard MD. , 医学博士, 副总裁, 首席医学官 诺和诺德总部 全球研发部
内容概要
• 为什么进行上市后研究 • 方法学 • 指南及法规 • 制药业如何执行
临床经验
• 对新上市药物而言
• 1期临床试验：10-100名健康受试者，暴露时间一般1个月或更短 • 2期临床试验：200-300名患者，暴露时间一般3个月或更短 • 3期临床试验：3000-4000名患者，暴露时间1-2年
• 药物使用调查 • 自发性不良事件调查
• 定期安全性更新报告
• 医疗保健/保险数据库/药物治疗与疾病登记
观察性研究的缺陷
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适应症混杂 暴露的受试者特征混杂 I类错误 数据库中患者及治疗周转率高 处方药物与入选研究必须明确分开 数据库的建立常常基于其他原因 缺乏对照 不可用于推广特殊药品
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科学背景 明确的假说 方法学描述 提供合格数据，符合标准，敏感性分析 描述方法学减小偏倚 描述统计学方法，失访及缺失数据-怎样处理 关于如何呈现结果的指南 讨论外部有效性 资金来源及其影响
Ann. intern. med. 2007;147.163 194
方法学
• 随机对照研究 • 荟萃分析 • 观察性研究 • 队列研究 – 开放的，限定的 • 病例对照 – 回顾性或前瞻性 • 横断面研究 – 对照或非对照 • 病例交叉研究 • 描述性研究
FDA指南
上市后研究与临床试验 – 联邦食品、药品及化妆品法案505（o）条款的执行
FDA卫生与公众服务部 根据2007年食品及药品监管修订法案鉴 别需要制定风险评估及规避策略的药品 及生物制品
召回
上市后研究中需要考虑的要素（1）
• 题目 • 摘要 • 研究任务，里程碑及时限 • 研究目的，目标及合理性 • 文献回顾 • 研究方法 • 患者特征及样本量
上市后研究中需要考虑的要素（2）
• 数据汇总，管理及分析 • 数据库设计的限制 • 如何保护人权 • QA/QC的执行 • 不良事件报告 • 如何对数据结果进行沟通 • 资源要求 • 参考资料
EMEA指南
• 销售许可持有者的职责 • 建立药物警戒体系 • 定期安全性更新报告 • 个案安全性更新 • 安全性研究及报告 • 提供风险管理计划 • 风险及获益回顾 • 履行获批后研究的承诺 • 视察
风险管理计划（RMP）
• 欧盟风险管理计划 • 一系列药物警戒活动及干预措施用于鉴别、描述、防止或
计
• 很早期阶段即关注风险问题- 甚至在临床前阶段 • 从2期-3期以及3期-4期的无缝连接 • 在制药企业内部及企业之间更为开放地分享关于安全性的经验
要求
药 物 批 准 上 市 后
1-3 期 临 床
患 者 人 数
暴露时间
然而 - 我们需要上市后研究
“没有任何一种活性药 物完全没有风险。这 些与药物的治疗作用 相关联的风险可能并 不是至关重要的或者 是在可以被接受的范 围内。而且，并非这 些风险在药物上市前 即能够被认知。”
英国药物安全委员会，1970年报道
进行上市后研究的原因
• 对有条件获得批准上市的承诺 • 新的适应症 – 产品线延伸 • 新的疾病 • 新的适用人群：儿童，孕妇，老年人 • 产品定位相关研究 • 药物警戒
药物警戒
- 发现，评价，理解以及预防不良反应或其他医学ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ关问题 的科学及活动
欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)法规
• 干预性研究ICH GCP指南 • 非干预性研究：
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科学目的 根据指南制定方案 酬劳 伦理委员会审阅 保护受试者信息 公司科学研究部门进行监管 准确分析及报告 在公司科学研究部门监管下，销售代表仅允许参与行政事务工作
EFPIA OCT 2007
观察性研究的报告
• STROBE声明
药治疗的全部人群 来自不同地区 一些特殊人群被排除在外（如：儿童，孕妇） 伴有某些合并疾病的人群被排除在外 接受某些合并用药的人群被排除在外
• 1-3期临床试验中暴露人群 • 年龄，性别，种族，共患疾病均有一定限制，因而不能代表可能接受该 • • • •
临床研发的改进
• 3期临床研究的入选条件更加宽泛 • 更多合并疾病 • 合并用药 • 全球入选 • 个体化治疗 • 更加灵活的设计以包括更多“相关”受试者及不同剂量，如：适应性设
关键指南
• EMEA：9a卷：药物警戒指南 • FDA：指南（或草案）包括特定的治疗指南 • ICH GCP • 学会：国际药物流行病学学会（ISPE）：药物流
行病学实践指南 （GPP）
• 当地指南：如：上市后安全性评价指南
（SAMM）
EMEA指南
第9A卷 欧盟医用药物监管规则 - 人用药品药物警戒指南
减小与医用药物相关的风险，包括对干预措施的评估 • 目的是保证某一药品对目标个体以及整体人群的利益与风 险比最大化 • 可能需要在产品周期的任何时间递交（所有新化学实体递 交，儿科用药上市许可）
获批后安全性研究(PASS)
• 由于获批后发现特定的安全性信号，安全性研究可能被官
方要求或由公司申办 • 与官方商定及合作 – 但由公司申办 • PSUR及RMP中的总结报告