真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，61家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （30361例，103家医院）（ NCT02094638 ）——数据核查
PJ hCahrrmonaiccAoDepisid. e1m98io2l;o3g5y(1a0n)d:8D03ru-1g6S. afety 2005;14: 289–295 19
药师主导的药品上市后再评价RWS的意义
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真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
研究设计可回归 回归传统的流行病学设计（队列、病例-对照、病例-队列等）
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药品注册登记研究的设计要点思考-2
研究人群 ①入组人群：特殊人群？ 患者疾病：潜在的说明书外用法？ ②是否需要对照组
研究规模与期限 ①样本量计算（药物不良反应/事件发生率？多组比较？） ②随访期限受所需样本量大小、药物特征影响
北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审
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目前存在的问题
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行业标准的制定——北京市药品生产企业药 品重点监测指导原则
北京市不良反应监测中心委托
改良德尔菲法制定 《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》
《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》 同行评议
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注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
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注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品

药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
疾病或健康状况注册登记（disease registry）
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
多种注册登记结合
GOluiktcliAochmRes,:DAreUyseerrN’,sLeGauvidyeM. ,Tehdirsd.
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
A
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提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
各研究单位研究启动会议
临床药师固定时间中心药 房/病房药房检索，获取用 药患者基本信息
临床药师择时完成观察表 A情况采集：基本信息+用 药情况
入组病例结束，交表
表格确认无误，监查员寄 送、数据管理员锁定电子 表格/纸质表格
A
数据录入员辅助数 据录入
监查员复核，如有 疑问发出质疑表
临床药师复核，答 疑，修改数据
以及相关行业标准的制定
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沙利度胺
Spontaneous Reporting System
风险如何控制？
A
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药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测
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被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
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患者自述
患者出现不良反应 医师反馈
药师观察
临床药师下临床观察患者 给出相应治疗建议
填写观察表B
各研究单位不良反应报表汇总并上报
严重不良事件 即时上报
统计分析中实验室检查 方面的不良事件
严重不良事件（包括死亡 和病情加重）
北医三院不良反 应报表汇总
不良反应 统计分析A
不良事件专家委员会判定
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数据元素
可选设计
RCT等各种实验流行病学方法
RCT等各种实验流行病学方法
横断面研究、队列研究等各种观察流 行病学方法
样本量 干预措施
通常较小
相对较大
通常较大
随机分配确定干预措施，要求干预 随机分配确定干预措施，但允许干预流程 医生根据患者意愿选用干预措施，允
流程标准化
个体化
许干预流程个体化
对照组 随访时间 评价指标
特殊情况1: 妊娠注册登记，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期 医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国FDA已制定了专门指南
特殊情况2: 孤儿药，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料
的方法
GOluiktcliAochmRes,:DAreUyseerrN’,sLeGauvidyeM. ,Tehdirsd.
常选择安慰剂
常选择公认有效的干预措施
通常较短
相对较长
常局限于中间终点，如特定的病症 更注重健康相关的结局
或体征的增减
常选择公认有效的干预措施 通常较长 常选择更具临床意义的临床终点指标， 如治愈、病死、生活质量等
数据采集管理 一手数据为主
一手数据为主
多整合一手数据和二手数据
统计分析
伦理问题 局限性
混杂因素较少，相对简单
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
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Clin Ther, 1993, 15(5):810-81817
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，60家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （30361例，103家医院）（ NCT02094638 ）——数据核查
北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审
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报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
可捕捉罕见不良事件
依赖于临床医师对不良反应的非系 统化辨认 受限于临床医师向药企和政府相关 部门报告的积极性
数据的质量和标化程度之间存在较 大差异
花费低 覆盖面较广
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主动监测 处方-事件监测 哨点计划 注册登记研究 得到分母数据，能够提供不良反 应及其发生率的系统数据 一般不良事件 系统、严格的设计实施
详细记录注射用丹参多酚酸盐使用过程中出现的不良事件/不良反 应，尤其对严重的和/或罕见的不良事件/不良反应，遵循卫生部 《药品不良反应/事件报告表》(2011版)要求，详细记录其出现的 时间、发展过程、处理措施和转归等
用药期间所有相关的实验室检查指标：血常规、凝血功能、血生化、
肝肾功能等
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注射用丹参多酚酸盐上市后安全性 再评价的真实世界研究研究进程
有，可能涉及多方面 结论外推性较差
混杂因素相对较少，较为简单
混杂因素较多，相对复杂，常用到多
因素分析、倾向评分等
有，可能涉及多方面
无，易满足伦理要求
无法评价整体中某一干预措施的特有效果；混杂因素较难处理，常影响结果；
可能因缺乏盲法带来偏倚
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可能因缺乏盲法带来偏倚；
数据库链接整合等难度较大 18
药师的优势
医院、上海中医药大学附属曙光医院、四川省第二中医医院、四川省合江县中医医院、成都大学
附属医院、中航工业三六三医院、西藏自治区人民政府驻成都办事处医院、蚌埠医学院第一附属
医院、河北医科大学第二医院、河北省人民医院、湖北省中医院、武汉市第一医院、武汉市中医
医院、武汉亚洲心脏病医院、新疆医科大学第五附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、新疆医
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
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药品注册登记研究的设计要点思考-1
研究问题要明确 安全性评估？处方行为？有效性评价？
药品暴露要清楚 药品的药代动力学——吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？ 峰浓度？AUC？代谢物？
研究资源可及性 考虑可获得的资源（经费、场地、医护人员、药师、患者等）
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注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的 真实世界研究
36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院 、中国中医科学院广安门医院、中国
人民解放军北京军区总医院、秦皇岛市第一医院、张家港中医医院、复旦大学附属华山医院、上