计算机辅助药物设计------基本方法原理概要与实践详解作者朱瑞新2011年1月目录序前言第一章 “计算机辅助药物设计”与MOE概貌一、导言二、“计算机辅助药物设计”概貌三、MOE概貌四、知识拓展五、本章小结六、复习思考题第二章 虚拟组合库设计一、虚拟组合库设计的运用二、组合化学与虚拟组合库设计三、虚拟组合库设计的方法原理四、虚拟组合库设计的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第三章 生物大分子结构预测一、生物大分子结构预测的运用二、生物大分子结构测定与生物大分子结构预测三、生物大分子结构预测的方法原理四、生物大分子结构预测的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第四章 定量构效关系一、定量构效关系的运用二、构效关系与定量构效关系三、定量构效关系的方法原理四、定量构效关系的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第五章 药效团模型一、药效团模型的运用二、活性特征基团和药效团三、药效团模型的方法原理四、药效团模型的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第六章 分子对接一、分子对接的运用二、分子（生化）水平的高通量筛选技术和分子对接三、分子对接的方法原理四、分子对接的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第七章 全新药物设计一、全新药物设计的运用二、片段组学（基于片段的药物设计）和全新药物设计三、全新药物设计的方法原理四、全新药物设计的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第八章 分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛一、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的运用二、体系全部性质测定和分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛三、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的方法原理四、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第九章 MOE中其它实用模块一、受体-配体复合物指纹（PLIF）二、大分子质子化（Protonate3D）三、抗体模建（Antibody Modeler）四、知识拓展五、本章小结六、复习思考题参考文献致谢前言本书系作者在近年来为同济大学本科生开设的《计算机辅助药物设计》课程所用讲义基础上，经扩展、补充和修改编写而成。
本书内容涵盖了“计算机辅助药物设计”七大研究方向：1、虚拟小分子生成、2、大分子结构预测、3、定量构效关系、4、药效团模型、5分子对接、6、全新药物设计和7、动态模拟（分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛）。
并且第一次系统地对这些技术的操作进行了讲解。
其中，本书第一章是对“计算机辅助药物设计”和配合本书实例讲解的国际著名软件MOE的全貌进行了介绍；第二章到第八章依次对“计算机辅助药物设计”的七大研究方向进行了理论和实践操作的系统介绍；最后一章对MOE中三个特色模块进行了单独介绍。
另外，本书每章还设有一个“知识拓展”，该部分主要是介绍一些更为前沿或热门的知识，希望能为读者的相关研究或深入学习起到抛砖引玉的效果。
“计算机辅助药物设计”是门非常综合且前沿的学科，对于本科生而言系统的理论学习将会严重打击其学习的积极性；同样如果只是科普性的介绍一些新概念或者介绍一些传奇故事，而不进行系统的实践操作，那么学生们的动手能力无法得到很好的训练，这点对于部分本科毕业即将要走上工作岗位的同学显得尤为重要。
因此本书对于理论部分的介绍尽量做到简明扼要，而对于实践操作的讲解尽量做到详细，以期能够让读者一直保持着“强烈的掌握欲望”快速掌握“计算机辅助药物设计”核心技术。
本书是国内第一本专门为本科生撰写的《计算机辅助药物设计》教材，此外，本书也将是工业界相关人员和研究生的一本非常合适的参考书。
鉴于作者学识浅薄，再加上时间紧迫，书中定有多处不足，甚至错误之处，还请各位专家和读者指出。
朱瑞新同济大学生命科学与技术学院2011-01-05第一章“计算机辅助药物设计”与MOE概貌本章内容目录一、 导言二、 “计算机辅助药物设计”概貌三、 MOE概貌四、 知识拓展五、 本章小结六、 复习思考题一、导言“数学就是一门把不同的东西归结为相同问题的艺术。
”——Jules Henri Poincaré（法国数学物理学家，“最后一位数学通才”）“用物理的火炬照亮化学的暗室。
” ——Friedrich Wilhelm Ostwald (1909年Nobel化学奖得主，物理化学学科奠基人)“计算化学家的时代即将到来。
到时，若不是成千也有上百的化学家，为了化学中日益增多的许多细节问题将走向计算机，而不是去实验室。
”——Robert Sanderson Mulliken (1966年获诺贝尔化学奖，分子轨道理论的创立者)时间图1-1、实验学科与相关计算学科发展的关系示意图“计算”学科的诞生往往是晚于相应的实验学科（如图1-1所示），但也是相应实验学科发展迈向成熟的一个重要标志。
回顾学科发展历史，各实验学科的深入发展都离不开数学和物理这两个“最基础”的学科辅助，同样，作为与人类健康息息相关的药物研发也离不开这两个学科的辅助。
上世纪中期诞生的计算机无疑是个划时代的成果。
它的出现使得各个学科又一次发生了全新的变化。
比如，1953年著名的Fermi-Pasta-Ulam的计算机实验，研究了动力学体系非线性项的微扰是如何改变单一的周期振动行为的。
结果出人意外：竟然恢复初始状态的时间远远比想象的Poincare回复时间短得多。
这个计算机实验开创了“计算物理”这门新学科。
然而这个实验产生的更为重要结果是：从此以后，人们明白除了实验、形式理论这两条能够创造、发现新的科学概念的途径之外，还存在第三条途径——模拟计算。
有时候，一个演绎表达式不能让科学家立刻感悟到其中隐藏的科学概念，但是可以通过模拟计算发现它。
尽管如此，计算相关的学科在发展早期都或多或少的受到从事相关领域实验科学研究的工作者们怀疑或者忽视。
直到1998年诺贝尔化学奖授予了Walter Kohn（提出密度泛函理论）和John A. Pople（提出波函数方法）两位专家后，计算化学/分子模拟等研究工作越来越受到认可和重视。
二、“计算机辅助药物设计”概貌“计算机辅助药物设计”（computer aided drug design / computer assisted drug design）以计算机为载体，综合运用物理、化学和生物等学科的基本原理和（统计）数学知识，对药物研发的各个阶段进行辅助解释、预测和设计。
无论是按照Horst Friihbeis等人的说法（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26（1987) 403-418）：Cyrus Leuinthal于1966发表了第一篇关于“计算机辅助分子图形”研究论文（C. Levinthal, Sci. Am. 214 (1966) 42.）算起；还是按照：定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship，QSAR）是“计算机辅助药物设计”中发展最早且成熟的方法，C. Hansch于1962年发表的Hansch方程（Nature, 1962, 194, 178）被认为是第一个可以实施的QSAR方法算起；计算机辅助“药物”设计的发展都已经有了半个世纪之久。
但是作为一门独立且系统的学科，“计算机辅助药物设计”形成于上世纪八十年代，当时涌现出多篇至今看来都非常不错的综述（本书所带光盘附有其中几篇）。
自上世纪八十年代起，“计算机辅助药物设计”相关领域得到迅速发展。
各种算法及软件日新月异，但是，所有的研究均可以归属于：1、虚拟小分子生成、2、大分子结构预测、3、定量构效关系、4、药效团模型、5分子对接、6、全新药物设计和7、动态模拟等七大方向之一（如图1-2所示）。
比如现在很多商业软件中提供的分子新陈代谢及毒性研究（ADMET）无非是定量构效关系研究的一个特例。
本书自第二章开始，将依次介绍“计算机辅助药物设计”中的七大研究方向。
药物研究有两个研究对象：药物和受体。
正是围着这两个研究对象，根据受体结构是否已知和活性数据是否定量，使得“计算机辅助药物设计”研究经过长期的发展后，定格成这样的七大研究方向：在虚拟筛选时，需要产生大量的候选分子，这个需求导致产生了“虚拟小分子生成”这个研究领域；受实验测定限制，大量的受体结构信息需要利用计算机模拟的方法得到，这就催生了“大分子结构预测”这个研究领域；早期受体结构信息缺乏，但是围绕着同一受体或者疾病已经获得多个小分子的活性信息，根据该活性信息是否为定量信息，分别发展出定量的“定量构效关系”和半定量的“药效团模型”两个研究领域；随着近年来受体结构信息逐渐增多，诞生了“分子对接”这个在上世纪九十年代风靡一时的技术，与此同时，随着片段组学及前面几个“计算机辅助药物设计”技术的成熟发展及改进，催生了“全新药物设计”技术；“分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛”是个非常特殊的技术，尽管该方法“不能”直接判断出某分子是否为药物候选分子，但是在前面六个技术中根据需要都将用到该方法，特别是在含有大分子结构的时候，是对整个分子体系进行优化使其到达某个“合理结构”状态不可或缺的方法。
值得一提的是：早期的论文和专著中往往将“药效团模型”只归属于“基于配体”的方法，而事实上根据受体结构信息，计算受体活性位点处相应的表面性质，然后根据受体-配体之间的性质和空间结构互补特性，同样可以获得相应的“药效团模型”，也就是说“药效团模型”也可以是一种“基于受体”的方法，详见本书第五章。
图1-2、“计算机辅助药物设计”七大研究方向传统药物研发是个非常耗时、耗钱和劳动力密集型的工作，“计算机辅助药物设计”的引入对整个研发过程都有一定的“辅助”，有时候甚至起到推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素。
感兴趣的读者可以阅读Tanaji T. Talele等人近期的综述（Current Topics inMedicinal Chemistry, 2010, 10, 127-141），其中对1、Captopril (Capoten®, BristolMyers-Squibb)，2、Dorzolamide (Trusopt®, Merck)，3、Saquinavir (Invirase®, Hoffmann-La Roche)，4、Zanamivir (Relenza®, Gilead Sciences)，5、Oseltamivir (Tamiflu®, Gilead Sciences)，6、Aliskiren (Tekturna®, Novartis)，7、Boceprevir (Schering-Plough)，8、Nolatrexed dihydrochloride (Thymitaq®, Agouron)，9、TMI-005，10、LY-517717 (Lilly/Protherics)，11、Rupintrivir (AG7088, Agouron)，和12、NVP-AUY922 (Novartis)等12个利用“计算机辅助药物设计”方法发现或者优化并得到美国食品安全局批准的药物进行了介绍。