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靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞 噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
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脂质体 Liposomes
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一、概述 Introductions
• 脂质体（liposomes）的概念最早是1965年被英国科 学家Banghan等提出的。
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗
粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、
结构完整性差, 造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透
性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,
简称EPR效应。
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蛋白质的聚乙二醇化
PEG 12KD
(PEG-IFN -2b)
PEG 20KD
Low (Short)
5KD
30KD
PEG mol.weight
Bioactivity
0 10
30
80 100
Stokes 分子半径 (Angstroms)
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Schering-Plough Corporation, Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002
靶向制剂基础
Targeting Preparations
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Introduction
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
PEG conjugates already on the market
腺苷脱氨酶 天冬酰胺酶
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促红细胞生成素
蛋白质的聚乙二醇化
聚乙二醇化干扰素
生 物 活 性 30%
40h 半 衰 期
High (Long)
5KD
100
Half-life
80
30KD
60
相对清除率 (%)
12KD
40
20
PEG 5KD
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（一）被动靶向制剂
TODDS 分类介绍
➢ 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes Microspheres
ulsions
Nanoparticles
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被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒 的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
1000 100
12 KD
PEG-IFN -2b IFN -2b 1.5 µg/kg
未检测到血清 干扰素
病毒重新出现
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IFN -2b
3 MU 1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 h
周一 周二
周三
周四 周五
周六
周日
Data from EASL 2001: Schering-Plough Rese行a业r实c操h Institute
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常见磷脂的结构示意图
载药脂质体的结构示意图
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一、概述 Introductions
药物被脂质体包封后有以下特点： 1．靶向性和淋巴定向性 2．长效性 3．细胞亲和性与组织相容性 4．降低药物毒性 5．提高药物稳定性
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Enhanced permeability and retention (EPR) effect
Methoxy Polyethylene Glycol，mPEG
Frank F. Davis
Veronese M. Drug Discovery Today. 2005 No行v业;实1操0(21)
1981
PEGylated Molecules
蛋白质的聚乙二醇化
浓度 干扰素 a-2b (pg/mL)
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一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
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一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
Half-life↑ & activity ↓ following PEGylation
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Random & Site-specific PEGylation
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一、概述 Introductions
脂质体在体内与细胞的作用过程:分吸附 adsorption 、 脂 交 换 lipid exchange 、 内 吞 endocytosis、融合fusion四个阶段。 • 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和 表面电荷等因素影响； • 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； • 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬，通过内 吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞 内； • 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然 后经溶酶体消化释放药物。
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
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靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官
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二、制备脂质体的材料
Materials for preparation of liposomes
1．中性磷脂磷 • 磷脂酰胆碱phosphatidylcholine是最常见的中性磷
• 当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均 为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。这种由脂 质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称之为脂 质体。
图 脂质行体业实的操 示意图
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一、概述 Introductions
• 脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲水 的头部和两个疏水的尾部组成。
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