5、稳定性 一．水溶液中很不稳定
1. 氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活
二．水溶液pH为3~5，
三．水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
7
6、缺点 一．
二． 三．
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
不能口服
选择性差
毒性大
N
（特别是对造血器官）
P
N
Cl Cl
phosphamidemustard
H N
Cl Cl
normustard
+ CH2 CHCHO acrolein
一．在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物
二．肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反应 生成* * *具有较强的烷基化能力
11
3、抗瘤谱（了解）
一．
二． 三．
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺 癌、神经母细胞瘤等
成亲电性的强烷化剂
二． 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
R N
Cl Cl
-Cl-
N+
R
X- R N
X -Cl-
Cl
Cl
N+ R
Y-
R N
X
X
Y
6
脂肪氮芥的烷基化历程
一．
双分子亲核取代反应（SN2）
反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度
二．
属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大
cl
环磷酰胺
一． Cyclophosphamide 二． 癌得星（Endoxan，Cytoxan)
O
OP
N
N
H
Cl . H2O
Cl
结构特点 一．在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
O
OP
N
N
H
Cl . H2O
Cl
发现-降低毒性 一．吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 二．氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 三．使毒性降低
2、发现-芥子气 一．来源于芥子气
– 第一次世界大战期间作为毒气 • 烷化剂毒剂
– 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 – 毒性太大，不可能作为药用
4
Cl
N
.HCl
Cl
Cl S
Cl
3、结构特点 一． 烷基化部分（双-b-氯乙氨基） 二． 载体部分（本品为甲基）
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
载体部分 一．改善药代动力学性质 – 在体内的吸收、分布等 – 载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥
2
第1节 生物烷化剂
定义 一．
在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基 团的化合物
二． 进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含 有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 ）
发生共价结合，使其丧失活性
或使DNA分子发生断裂
毒副反应 一．属于细胞毒类药物
– 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 • 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
二．产生许多严重的副反应 – 如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
3
一．一、氮芥类
Cl
N
.HCl
盐酸氮芥
Cl
一． Chlormethine Hydrochloride
1、化学名
一．N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐
二．（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）
H
12
5、类似药物 一． 异环磷酰胺
曲磷胺
O
Cl
OP
N
N H
O
OP
N
N
Cl
Cl
二、乙撑亚胺类
一．
塞替派（Thiotepa）熟悉
Cl Cl
N
N
P
N
S
二．1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服； 三．2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性； 四．3、作用：治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。 五．4、衍生物1：3 三乙撑三聚氰胺（TEM）, 六甲嘧胺
三、亚硝基脲类
一． 卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）
NO
H
N2N
Cl
3
1
Cl
O
1、命名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲 ；
2、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；
O
3、R 形N 成ON CNlCHC l2CH2+C ，l 作N 用于C Dl NA,引D 起N A链D N A 间链 间 交 交联 产 物 联
10
2、作用机理
O
O N
P
N
H
Cl Cl
O
HO
O N
P
N
H
Cl Cl
4-hydroxycyclophosphamide
O
O
O H2N
P
N
Cl
Cl
aldophosphamide
OO
O N
P
N
H
Cl Cl
4-ketocyclophophamide
毒一 ．
OH O
O
O H2N
P
N
Cl Cl
无
O
HO H2N
一．烷基化部一分．抗肿瘤活性的功能基 分类
一． 二． 三． 四． 五．
脂肪氮芥 盐酸氮芥 芳香氮芥 苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥 美法伦 杂环氮芥 环磷酰胺 5 甾体氮碱性比较强
游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使b-氯原子离去 生成高度活泼的乙撑亚胺离子
第六章 抗肿瘤药物
Antineoplastic Agents
恶性肿瘤
一． 二．
严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位
仅次于心脑血管疾病
抗肿瘤药简介
一．自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大 的进展
▪联合化疗和综合化疗的阶段
▪治愈病人
▪明显地延长病人的生命
对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效
O
毒性比其它氮芥小
一些病人观察到有膀胱毒性
H
可能与代谢产物丙烯醛有关
4、合成
H N
OH POCl3, Pyridine OH
O
Cl Cl
PN
Cl H2NCH2CH2CH2OH Cl
O ON P N H
Cl Cl
H2O, Acetone
2O 1
Cl
ON PN
. H2O
H
Cl
Cl
Cl .HCl
结构改造
一． 氮芥为先导化合物 二．降低其毒性的作用
1. 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 三． 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
8
7、结构改造
一． 盐酸氮芥
Cl
N
.HCl
Cl
二． 氧氮芥
三． 芳香氮芥
四． 氨基酸氮芥
9
cl N
O
cl
HO O
O HO
NH2
cl N
cl
cl N
1
基础研究推动药物的发展 一． 对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展
- 为药物提供了新的方向和新的作用靶点 一． 细胞增殖动力学的研究
-细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药 和设计合理的治疗方案提供了依据
抗肿瘤药分类-作用原理和来源 一．烷化剂 二．生物还原烷化剂 三．抗代谢物 四．抗肿瘤植物药有效成分 五．抗肿瘤金属化合物