CH3
AgCN
H3C
COCl + Et3-C-OH
H3C
COOCEt3
HMPT
CH3
六甲基磷酰胺
CH3
25
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化
一 脂肪氨-N酰化
O
1. 反应通式 R-C-L + H2NR'
比羧酸的反应更容易，应用更广
O R C NR'H + HL
DMF 工业生产
HCOOCH3 + (CH3)2NH
NHR'R"
O R NR'R" + HX
27
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂
3) 应用
由于羧酸活性较差，一般都将其制备成活性化合物，再进行酰化反应。
RCOOH + H2NR'
RCONHR' + H2O
O
(1) DCC
O
N
R C OC N H
R C NHR'
(2)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPY
COOC2H5 · HCl
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
O2N
HCl(gas)
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl H2N
45℃,2h
COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl
11
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
R'
CC C NH
O
O
巴比妥类通用方法
H2NO2S
O CO
OCH3
NO2
活性酯
H2
NO2 + H2N C
N C2H5
H2NO2S
O
H H2
C NC
OCH3
舒比利
N C2H5
30
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂
3.酸酐为酰化剂
OO R C O C R + H2NR'
Py Et3N 过量H2NR'
(一般在碱性条件下进行）.
1)反应机理
碱催化
O + R C Cl N
Lewis酸催化
RC N O
R'OH
HOR' RC N
O
RCOOR'
O
R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
O RC
AlCl4
24
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2) 应用
COCl +
Py
OH Rt
COO
CH3
O
R''OH B
R''ONa R C OR'
O R C OR'
OR''
O R C OR''
3）影响因素
① 羧酸酯结构的影响:吸电子基有利于反应，给电子基不利于反应 ② 醇结构的影响：给电子基有利于反应，吸电子基不利于反应 ③ 催化剂的影响
13
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
Na 110-120℃
OH C COO
a-环戊基-a-羟基苯乙酸甲酯
CH3Br
CH3
3-羟基-N-甲基四氢吡洛
OH
C COO
·Br
N CH3 CH3
N-甲基四氢吡洛酯
(50-60%)
N CH3
16
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
② 活性酯的应用
a）羧酸硫醇酯
RCOOH +
4
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
2）影响因素 ① 醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
立体效应
R
O
O
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇
V
1
0.84 0.84
31
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂
4.酰氯为酰化剂
O R C Cl + H2NR'
O
R
H CN
R' + HCl
(加去酸剂：有机碱Py, Et3N)
例
H C COCl
+ NH HCl
H2N
S
N O
Me3SiOOC
Et3N CH3 CH3CN,-25℃
H CH C N
O NH2 O
酰卤的氨解
H3CO
Cl
COCl +
HCON(CH3)2 甲酸酯氨解
CH2COOH
N H
CH3
H3CO Cl
CH2COOH N CH3 CO
消炎痛
26
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化
2）反应机理
O RX
O
R
+X
R'R"NH
O R NR'R" + HX
O R X + R'R"NH
O RCX
HO C COOCH2CH3 + OH
CH3CH2ONa N 60-80℃,45min
CH3
CH3Br
C COO OH
·Br
N ch3 CH3
(77%)
C COO
OH
N
CH3
15
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
例3：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH
HO
C COOCH3 + N
2.羧酸酯为酰化剂
1) 反应通式： RCOOR'+R''OH
RCOOR''+R'OH
2）反应机理 酸催化：
O R''OH + R C OH R'
R''
OH H
O
C
H O
R'
R
O
O
R'' HO C R - H+ R'' O C R
12
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
- 碱催化：
O O
O C (CH2)n +
O n=14(88%)
NS H
NH S
C (CH2)n O
O
18
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3. 酸酐为酰化剂
1) 反应通式
RCOOCOR + R'OH
RCOOR'+RCOOH
酸酐是仅次于酰氯的酰化试剂，常用酸或碱作为催化剂。
常见的酸催化剂：H2SO4, BF3/Et2O, ZnCl2, p-TsOH; 常见的碱催化剂：三乙胺（Et3N），吡啶（Py）。
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
1. 羧酸为酰化剂
1) 反应通式 R-OH + R'COOH
R'COOR + H2O
提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。 （无水 CuSO4,无水AI2(SO4)3,(CF3CO)2O，DCC）
加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
22
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
OH CH3
N CH3
①(C2H5CO)2O/Py/△ ②HCl(gas)
OCOC2H5
CH3 ·HCl
N CH3
23
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
4. 酰氯为酰化剂
酰氯是非常活泼的酰化试剂，反应能力强，适于位阻较大的醇
9
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
u例：
CH2OH
OO
+
COOH DCC/DMAP
25℃
O
I
O
CH2 O C
O
I
96%
NCN DCC
N
N DMAP
10
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
3）应用 例：镇痛药盐酸呱替啶的合成
H3C N
COOH
CH3OH/C6H6/△ H3C N HCl(gas)
0.64
0.68
0.47
0.026
5
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
②催化剂的影响
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
OH
R C OH
R C OH
OH R C OH
H
CH2COOH OH
H
TsOH/PhH △,
H
O O
H
6
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
O
O OH
R CO P
OH
28
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂