Friedel-Crafts酰化反应
酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、 烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对 芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类 的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。 它是制备芳酮的最重要的方法之一。
例:
(CH2)nCOCl
O
+
O
O Zn—Hg
[H]
AlCl 3
(CH2)n n=2 (90%) 五环
(95%)
4 酰卤为酰化剂
N RCOCl + R'OH
RCOOR' + HCl
( 可吸收HCl，催化此反应）
N
R COCl + N
N
OC R
+ R' O H Cl
O + HCl + R C R'
N
4-取代氨基吡啶催化剂
NR2
NR2
R'OH
H
+ RCOX
OR'
N
N
OC
NR2 R
RCOOR' +
N H
O R C X -HX
HNR'R''
RCONR'R''
(SN2)
RCOX>(RCO)2O≥ RCON3> RCOOR'>RCONH2>RCOOH>RCOR'
AgCN/HMPT Me3CCOCl + t—BuOH 800C,10min Me3C COOBu t
(94%)
COCl
COOC(C2H5)3
CH3
RCHCOOEt RCH2COOEt
OR RCH2 C CHCOOEt
OEt
OR RCH2 C CH COOEt
2 CH3 CH3
CH COOC2H5
B:
CH3 CH3
CH3 CH C C COOC2H5
O CH3
B：EtONa (0%)， Ph3CONa (60%)
需要更强的碱
Ph CH2 COOC2H5
94%
(若用质子酸,则有副反应)
• 羧酸作酰化剂
DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺)
O R C OH +
NC N
NH C N
RCOO
O
N
R C OC NH
RCOOH
R
O
NH
C OC
NH
R'OH
RCOO R'OH
O R C O R' +
H
O NH C NH
RCOOR' + H
活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成) (1)羧酸硫醇酯
O
O R C + R'OH
O RC
O CF3 C
OH
O
O
R C + CF3 COH
OH
-H +
O
R C OR'
R C OR'
2 羧酸酯为酰化剂
普通羧酸活性较弱，一般采用如下一些酯： 羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯 酯、羧酸异丙烯酯。
(2)羧酸吡啶酯
+ HOOC N Cl
CH3.I
CH2
nOH
Et3N, 7.5~8h
RCOOH + N
SS
+ Ph3P N
+ Ph3P O N SCR
O 强活性酰化剂
HO (CH2)n COOH +Et3N
HO (CH2)n COO + Et3NH
NX CH3 I
O O C (CH2)n OH
-X
O N O C (CH2)n O + Et3NH CH3 I
O N O C (CH2)n OH CH3 I
Et3N
N
+ O
(CH2)n
C
O
O
CH3
N
S C (CH2)n OH O
S N
80% xyl/△
H
C (CH2)n
OO
NS H
氢键
+ O C (CH2)n O
(n=14)
3 酸酐酰化剂
羧酸—三氟乙酸酐混合酸酐
RCOOH + (CF3CO)2O
RCOOCOCF3 + CF3COOH
O R C O +H+ CF3 C
+
COOC2H5 COOC2H5
EtONa
Ph CH COOC2H5 CO COOC2H5
△ Ph CH (COOC2H5)2 (80-85%) △ H3O Ph CH (COOH)2
COOC2H5
C2H5OK / Tol
N CH2COOC2H5
O
HCl
N COOC2H5
O N
(82%)
(2) 分子内的Claisen反应
1 羧酸为酰化剂(酯化反应)
RCOOH. cat:H2SO4、HCl、P
SO3H.
质子酸、BF3、AlCl3、Lewis酸、
强酸性离子交换树脂
H
CH2COOH
OH H
TsOH/PhH △.10min
CH CH COOH
BF3/Et2O
+ CH3OH △.21h
H
97% O H
O
CH CHCOOCH3
CH3 + (C2H5)3C
AgCN / HMPT OH 30min
CH3
CH3 (92%)
CH3
CH3
1 羧酸为酰化剂
羧酸为弱酰化剂，加cat或活化剂(DCC)
NCN
+ RCOOH
H
NH C NH
RC O
O
R'NH2
NH C N OCOR
NH C NH O
+ RCONH2R' -H
RCONHR'
CH2OCONHCH2COOH + HO
N
CH2 n OH OC O
CO ( CH2 )n +
CH3.I
O
n=5 (89%)
NO CH3
n=11 (69%)
如：
COOH
(CF3CO)2O + t BuOH
r.t. 20min
COOBu t
其他一些混合酸酐也可采用，如：
O R C O SO2 R' (羧酸-磺酸混合酸酐)
羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐等。
CH2 CH COOC2H5 NH2
CDI/THF HO
r. t.
CH2 CH COOC2H5 NHCOCH2NHCOOCH2
(83%
O
CDI:
NCN
N
N
2 羧酸酯为酰化剂
RCOOR' + R''NH2
O R C OR' R''NH2
NH2R''
O R C OR'
NHR''
亲核加成-消除历程
RCONHR'' + R'O
第三章 酰化反应
亲电反应机理
• 单分子历程
O
R
Z
slow
O R
+Z
R'YH
fast
O
-H
R'
R
Y
O
R'
R
YH
反应影响因素
• 酰化试剂的活性：酰卤>酸酐> 酯>酰胺 与离去基团的离去能力相关
• 被酰化物的活性：胺>醇 与亲核试剂的亲和能力有
关
定义：有机化合物分子中引入 酰基的反应称为酰化反 应。
用途：活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护
O
(95%)
4 酰卤为酰化剂
COCl + HN(CH3)2
CON(CH3)2
(89%)
CH2COCl + H2NCH2CH2
OCH3
PhH 00C.2h
CH2CONHCH2CH2 OCH3
(90%)
第三节 碳原子上 的酰化反应
一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的-位C-酰化 四、“ 极性反转”的应用
X
-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, N
5 乙烯酮为酰化剂
H2C δC δO + ROH
OH H2C C
OR
互变异构
O H3C C OR
Ph OH H
N
+ CH2 C OAc CH3
EOH △.6h
Ph OAc H
N
(59%)
第二节 氮原子上的酰化反应
RCOX + R'R''NH
O
CH3
COOC2H5
(90%)
历程:
O
O
NaH
O
+ H C OC2H5
OO C OC2H5 EtO
O CHO
EtONa / Tol
Ph CH2 CN + (C2H5O)2CO
△
Ph CH CN (70-78%) COOC2H5
Oδ
δ
O
+
N
H O
烯胺的C-酰化
ON
O
△
H
H HO N
O
H2O
与N共轭为推动力
O
O
Nδ δ δα β
RCOCl