O EtO N N OEt O EtO N PPh3 RCOOH N OEt EtO O
PPh3
O N H
PPh3 NH
RCOO
O (DEAD) R1 HO R2
3
R1 Ph3P O
R
R2
3
RCOO
R1 R
3
O O R
R
R
2
叔醇 构型反转
22
（4）应用特点 ）
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大， 伯、仲醇的选 择性
（3）影响因素 ）
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强， 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
O R X OH > R O OH
O R OH
O O OH > R OH
O OH O2N > Cl
O OH >
O OH > H3C
O OH
O OH NO2 > O2N
O OH > NO2
O OH
15
B 醇结构的影响
RCOOCOCF3 + CF3COOH
N OCOPh
N N
OH
OCOPh
r.t., 24h
例：局麻药丁卡因的合成
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
40
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 ） （2）反应机理 ）
质子酸催化
O R O R O R O H R OH or R O O R O R OH O C R1OH RCOOR1
L ewis酸催化 O R O R O R O BF3 R O or R O O BF3 R O BF3 R O
HO
CH2OAc
(68%)
HO
CH2OH
Py
AcO
CH2OAc (62%)
BF3.Et2O催化选择 催化选择 性酰化醇羟基！ 性酰化醇羟基！
大位阻醇的酰化！ 大位阻醇的酰化！
46
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸 三氟乙酸混合酸酐 ）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH + (CF3CO)2O O R O F3C O H R OH F3C O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
18
(iii) Vesley法 法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和 催化能力强、收率高、
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3 (94%)
19
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 法 ，二环己基碳二亚胺）
26
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化 内酯的制备：
27
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
28
（3）影响因素 ）
A 羧酸酯结构的影响
基团的影响： 位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时， ￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 基团的影响 基团的影响： ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
20
DCC类似物： 类似物： 类似物
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
O
21
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction） ）偶氮二羧酸二乙酯法（ ） ）
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
O C6H5 S O O HO S O OH HO OH C6H5
O S O O S O O S O
O HO P OH OH HO
O P OH O P
O P OH
4
• • • • •
2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、 羟基、胺基等基团的保护
16
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
17
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 酸或强酸型离子交换树脂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的 酸或强酸型离子交换树脂
30
（4）应用特点 ）
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低， 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
42
（ii）碱催化：常用吡啶 ）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶 、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 、 吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺 及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 、三乙胺(TEA)及醋酸钠 及醋酸钠 等 吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。
36
(iv) 其他活性酯
H3CS SCH3 R1
O R C O
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
N N N OCOR
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 羟基苯并三唑（ 羟基苯并三唑 ）
37
羧酸异丙烯酯: 羧酸异丙烯酯
C4H9-n n-C18H37 C COOH + H3C C CH
Zn
2+
C4H9-n n-C18H37 C COO C
Ac2O/DMAP r.t., 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (1%)
43
C 反应溶剂的影响
采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时， ￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 作为催化剂的吡啶、 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂： 二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 ）三氟甲磺酸盐：
OH C9H19 H3C CH3
Ac O/Sc(CF A 2O/S (CF3SO3)3 -20 oC, 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (95%)
OH C9H19 H3C CH3
• 醇的 -酰化反应 醇的O• 酚的O-酰化反应 酚的 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应 醇的
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
提高收率: 提高收率 ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 添加催化剂， ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温， 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
44
（4）应用特点 ）
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
45
BF3 Et 2O Ac2O
O s-BuLi CO -110 0C s-BuC Li
O -110 0C
NH4Cl
OH C Bu-s O
HS R CHO + HS
R`X - LiX
S R CH S
n-C4H9Li
S R C Li S
S R C R S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强， 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 叔醇、烯丙醇、 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
29
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
CH3 N S N 2 (VI) OH
(IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF
O O
CH3 O O (75%) CH3
O
O
CH3
N SH
CH3 H3C CH3 C S O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl 2
H3C COCl
N
r.t., 12 min (96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
5
教学内容
1.酰化反应机理 1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 2.氧 3.氮 3.氮原子上的酰化反应 4.碳 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: 亲电反应机理: 亲电反应机理 (1) 单分子历程
限速步骤： 限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
15-n
A
n C18H37 OH/H △,6min
+
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n 92% + H3C