体内分布、代谢

磺胺药在体内分布相当广泛。各种组织和体液均能到达。 以血液中含量最高,肝、肾次之,胸水、腹水、滑膜液、房 水中浓度也较高,并能透过胎盘进入胎儿体内。 磺胺药在神经、肌肉及脂肪组织中的含量则较低。 磺胺药主要在肝脏代谢,代谢方式有乙酰化、羟基化、结 合等,其中以乙酰化为主。 磺胺药乙酰化后失去抗菌作用,且在尿中的溶解度降低,易 在肾小管析出结晶,造成对泌尿道的损害。应注意同服碳 酸氢钠,并增加饮水,可减少或避免其对泌尿道的损害。 部分磺胺药及代谢产物在肝内成为水溶性的葡萄糖醛酸结 度和临床用途,分为内服难吸收用于肠 道感染的磺胺药、外用磺胺药、内服易吸收用于全身感 染的磺胺药三大类。 除磺胺脒(琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑现已少用)用于肠道 感染、磺胺嘧啶银局部外用外,其他均用于全身性细菌感 染,某些品种亦用于弓形体病、球虫病和住白细胞原虫病 的治疗。 不同的磺胺药抗菌作用强度不同,一般依次为磺胺-6-甲 氧嘧啶(SMM)>磺胺甲基异恶唑(SMZ) >磺胺异恶唑 (SIZ)>磺胺嘧啶(SD) >磺胺二甲氧嘧啶(SDM)>磺胺对甲 氧嘧啶(SMD) >磺胺二甲嘧啶(SM2′) >磺胺邻二甲氧嘧 啶(SDM′)。


巴喹普林

巴喹普林(BQP)是一种新型动物专用的磺胺类药物,最早 由美国Wellcome Foundation 公司于1989年创制,1991年 美国Malhnd Rrodt公司将其与磺胺类药物配成复方制剂 上市。

BQP抗菌谱与其他磺胺类药相近,同时又是磺胺等抗菌 药物的增效剂。主要用于牛的肺炎及肠炎、腐蹄病、脐 部感染、感染性外伤、感染性角膜结膜炎、非泌乳期牛 的木舌病和放线菌下颌肿块;猪胃及肠道感染、胸膜肺 炎、乳腺炎、子宫炎、无乳综合症等;狗的泌尿系、呼 吸系、胃肠道及皮肤感染。

三甲氧苄啶

属化学合成抗菌药,曾称“磺胺增效剂”。 抗菌谱与磺胺相近,它能抑制二氢叶酸还原酶,而磺胺药 则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用,可使细菌的叶酸代谢 受到双重阻断,因而可大幅度提高抗菌活性(可增效数倍 至数十倍),并可减少抗菌菌株的出现。 内服吸收快而完全,体内分布广,组织中浓度一般比血中 浓度高,肺、肾中浓度分别比血中浓度高17倍和10倍,胆 汁中浓度分别比血中浓度高2.5倍和2倍。



磺胺二甲氧嘧啶

主要用于防治犊牛、鸡、兔球虫病,亦用于防治鸡传染性 鼻炎、禽霍乱、卡氏住白细胞原虫病、猪狗的弓形体病 及诺卡菌病。 家禽饲服后吸收快而排泄慢,作用维持时间长。肝和肾中 有较高的药物浓度,血浆蛋白结合率为80%~85%。 除肾脏外,其他组织中药物浓度降低至0.1mg/kg或以下需 休药8天。蛋鸡或火鸡内服后,蛋鸡休药6天、火鸡休药8 天,这样组织残留可低于允许限量值(0.1mg/kg)。 体内乙酰化率低,代谢物N4-乙酰磺胺二甲嘧啶主要存在 于血浆、组织和粪中,消除期约7天。


危害

这种药物可以残留在动物的体内,人食用后对人体产生耐 药性等副作用,尤其是致癌性物质磺胺二甲嘧啶,能引起 人的再生障碍性贫血,粒细胞缺乏症等疾病。 再生障碍性贫血:骨髓造血干细胞和/或造血微环境损伤 性血液病。 粒细胞缺乏症又叫白细胞减少症,本病多起病缓慢，慢性 经过，少数可无症状。患者可有头晕、乏力、头痛、四 肢无力、食欲不振、低热、失眠等；可有易感染倾向， 如易患疖痈、肺炎、尿路感染，甚至发生败血症等。
磺酰胺基
化学性质

本类药物水溶性较低,易溶于极性有机溶剂如乙醇、丙酮、 乙腈、氯仿和二氯甲烷,难溶于非极性有机溶剂。 由于磺胺药具有酸碱两性,通过调节溶液的pH值(pH7~9), 可以使磺胺药呈不同状态,即中性分子还是离子分子,从 而改变水相和有机相的分配系数。 例如,磺胺的中性分子,在二氯甲烷等有机溶剂中分配系 数大;离子态分子,则水性溶液中分配系数大。 生物样品通过多次液-液萃取,可达到净化的目的。

磺胺嘧啶/甲氧苄啶

猪内服磺胺嘧啶/甲氧苄啶后,胃肠道吸收甲氧苄啶较磺 胺嘧啶快,但甲氧苄啶消除期较磺胺嘧啶消除期缓慢。休 药1天甲氧苄啶残留最高的靶组织为肝脏(0.29µ g/kg),但 磺胺嘧啶残留最高的靶组织为肾脏(0.23mg/kg)。休药8 天所有组织均检测不出磺胺嘧啶和甲氧苄啶的残留量。 在8℃ 的水温,海水鳟鱼投喂混合鱼料(添加磺胺嘧啶和 甲氧苄啶)后,开始时药物消除很快,但到达某一残留量时 基本不再下降,即使休药90天鱼体内的残留量仍可被检出。 因此,在10℃以上的水温,鳟鱼用药(磺胺嘧啶/甲氧苄啶) 后的休药期应为60天,在10℃ 以下的水温不得使用。


吸收后存在形式

磺胺药吸收后,一部分在血浆中保持游离状态(游 离型),一部分与血浆蛋白相结合(结合型),另一部 分在肝脏中高度乙酰化变成乙酰磺胺。
游离型具抗菌作用,且能透过毛细血管进入各种 体液和组织。 结合型无抗菌活性,也不能透入体液或组织中,但 结合较疏松,能不断分解出游离型磺胺。 乙酰化是磺胺的主要代谢产物,无抗菌活性。


三甲氧苄啶

鱼体内吸收和消除取决于水温。鳟鱼喂服20mg/kg,15℃ 水温、用药后6h内血浆中可以检测到残留量,但7℃水温、 血浆中检测不到残留量,即使延长到12h也是如此。鱼体 内肾中残留量最高,皮和血液次之。血药浓度是肌肉浓度 的2~3倍。消除半衰期约24h。主要通过胆汁排泄。 三文鱼饲喂30mg/(kg· d),连喂10日,休药7~10天血浆中残 留量约12mg/kg,肌肉在喂服后立刻采样测定,测得平均残 留量10740µ g/kg,停药30天和40天肌肉中平均残留量为 100µ g/kg和10µ g/kg。
第六章 兽药残留检测技术
第五节 磺胺类药物残留的危害分 析与检测方法
一、概述

磺胺类(Sµ lfonamides)药物是兽医上较常用的一 类合成抗感染药物,具有抗病原体范围广、化学 性质稳定、使用方便、易于生产等优点。
磺胺药种类繁多,兽医上常用的有10余种(图) 。 磺胺药单独使用,病原体易产生耐药性,与抗菌增 效剂如TMP(甲氧苄啶)等联用,抗菌范围扩大,疗 效明显增强,用来治疗畜禽肠道感染、乳腺炎、 肺炎等疾病。 同时也被广泛的用作饲料添加剂,用来增肥 犊牛 和猪。

磺胺药尚可经肠液、胆汁分泌排出,也可由乳汁排泄,但 量较少。
常见磺胺药
磺胺嘧啶 三甲氧苄啶 磺胺二甲嘧啶 磺胺二甲氧嘧啶 磺胺喹恶啉 磺胺噻唑 巴喹普林

磺胺嘧啶

属广谱抑菌剂,用于各种动物敏感菌的全身感染。 内服易吸收,排泄较缓慢,血药浓度易达到有效水平。 磺胺嘧啶与血浆蛋白的结合率低,脑脊液中的浓度比其他 磺胺药高,因此是磺胺类药中治疗脑部细菌性感染的首选 药。 鳗鱼内服放射性标记磺胺嘧啶后,以胆和皮中含量最高, 血液、肝和肾次之。
巴喹普林

内服生物利用度高且分布广泛、体内的消除半 衰期长。猪肌注的休药期为28天,牛肌注和内服 的休药期分别为28天和21天。奶牛用药后的弃 乳期为4天。主要经胆汁和肾排泄。
猪、牛用药后14~42天,肝、肾和注射部位的母药 残留在总残留中占很低的百分比,同时肌肉和脂 肪的残留量低于检测方法的测定限。猪皮中含 相当高的母药残留,而且降解和消除都比牛快,残 留量相应亦低。

三甲氧苄啶

三甲氧苄啶以非离子形式从肾排出,24h排出内服量的 40%~60%。少量从胆汁排泄,其浓度比血浓度高。 马、水牛、黄牛、奶山羊和猪静脉注射的消除半衰期分 别为4.2h、3.4h、o.94h、1.43h和2.5h。鸡、鸭约2h。体 内代谢较少,代谢过程包括氮氧化和羟基化,所有代谢物之 和不超过总残留的5%。 猪按规定剂量肌注后3~10天,组织中未检出残留量。连续 饲喂10日剂量5mg/(kg· d),休药3天只有一个肌肉样品能检 测到残留量34µ g//kg(方法检测限15µ 酽kg),休药5天有两个 皮/脂肪样品的残留量为31µ g/kg,休药10天为27µ g/kg。


奥美普林的最高平均残留量:血浆1.5mg/kg、肌肉 3.7mg/kg、肝9.1mg/kg、肾166.0mg/kg;消除半衰期:血浆 63h、肌肉143h、肝95h、肾410h。
磺胺喹恶啉

别名磺胺喹沙啉,为类白色或淡黄色粉末,无臭,不溶于水, 溶于甲醇、乙醇,易溶于碱性溶液。 磺胺喹恶啉属磺胺类药兼有抗球虫作用,广泛用于养禽业, 治疗鸡鸭的家禽霍乱及球虫病。


磺胺二甲嘧啶

奶牛内服或肌注后,奶中母药残留量内服较肌注高,但残留消 除期基本相同。例如,休药3天奶中的乳糖结合物和乙酰化 代谢物均低于10µ g/kg,休药4天奶中母药残留量均低于 10µ g/kg。 猪体内代谢主要以乙酰化为主,血浆和组织中N-乙酰磺胺二 甲嘧啶代谢物浓度最高,其他代谢物(如磺胺二甲嘧啶-寡糖 缀和物、脱氨基磺胺二甲嘧啶等)则次之。组织消除半衰期 10~14h,血浆消除半衰期3~9天。休药18天血浆中残留量接 近允许限量值(0.1mg/kg)。 羊一次静注107mg/kg后,体内残留消除很快,休药5天组织(肉、 肝、肾、脂肪)中残留量低于0.1mg/kg。 鱼体内的代谢物主要为N-乙酰磺胺二甲嘧啶,少量为羟基化 衍生物和酰基化衍生物。


家禽内服后吸收迅速,但排泄缓慢,残留在组织器官及鸡 蛋中时间长。
兔饲喂100mg/kg,一日两次、连喂5日,肝和肾中残留量较 高,第4天达峰值。休药7~8天,肝、肾和血浆中的残留量 降到0.1mg/kg。

磺胺噻唑

抗菌作用比磺胺嘧啶强,能抑制细菌的二氢叶酸合 成酶,阻碍细菌的叶酸合成,抑制细菌生长和繁殖。



磺胺二甲氧嘧啶

蛋鸡饮服1.0g/L/日或0.5g/L/日,连续5日,蛋中有较高的残留, 蛋清和蛋黄的最高残留可达30mg/kg和9mg/kg;残留降至 0.1mg/kg,蛋清需体药4~6天,蛋黄需休药7天。 与奥美普林(ormethoprim)联用,三文鱼用药后3~8天,两种 药物在血浆和组织中达到一个相对稳定的残留量。磺胺二 甲氧嘧啶的最高平均残留量:血浆14.3mg/kg、肌肉 17.7mg/kg、肝7.4mg/kg、肾6.8mg/kg;消除半衰期:血浆⒛ h、肌肉19h、肝62h、肾45h。