骨质疏松症的药物治疗进展骨质疏松症是一种低骨量、骨组织微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病，它的特点是发病率高（仅我国骨质疏松患者就有8 400万），随着社会老龄化人口的增加，骨质疏松所导致骨折的发生率不仅明显增加，还导致医疗费用及社会经济问题的增加（我国每年至少消耗150亿元）［1］。
治疗骨质疏松性及骨质疏松所导致的骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，如脑梗死、心肌梗死，乳腺癌及慢性阻塞性肺疾病，因此对骨质疏松的研究日益引起广泛的关注。
一、骨质疏松症开发新药物治疗的必要性世界健康卫生组织定义骨质疏松为“骨质量降低、骨组织微结构降低的骨骼系统疾病，同时伴有骨骼脆性增加及骨折的高风险性”［2］。
据统计治疗骨质疏松性骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，为了提高生活质量、减少骨质疏松性骨折风险及降低医疗费用，治疗和预防骨质疏松是首要前提条件。
目前所用的抗骨质疏松药物能降低椎体和其他部位骨骼骨折的风险性。
最近对骨生物学的认识，使我们对骨细胞的功能及成骨细胞、破骨细胞、骨细胞三者之间在分子水平联系有了更深的认识。
随着社会的发展和进步，预防骨质疏松性骨折的设备和药物更加丰富：(1)促进骨合成代谢物质[ Wnt信号通路抑制因子(dickkopf-l)，甲状旁腺素( PTH)和甲状旁腺相关肽(PTHrP)及钙受体拮抗剂(calcilytics]能作为抗体，与内源性抑制骨形成硬化蛋白的物质结合；(2)组织蛋白酶K（cathepsin K）抑制骨吸收物质，这种物质可以抑制破骨细胞功能，同时没有损害成骨细胞活性，还有狄诺塞麦( denosumab)，一个被广泛应用的拮抗RANKL抗体，这种抗体能同时抑制破骨细胞形成、破骨细胞的功能及生存。
治疗和预防骨质疏松的目的是降低骨折，即能通过降低骨吸收或者增加骨形成获得。
双磷酸盐类药物是治疗骨质疏松的主要药物。
它通过与骨的高度亲和性来抑制骨吸收，增加了骨密度，降低了绝经后女性和糖皮质类固醇所致骨折的风险。
由于双磷酸盐类药物在骨内具有很长的半衰期，所以即可通过口服也可通过静脉给药，然而对于肾功能不全的患者，静脉给药是禁忌的。
许多学者报道阿伦膦酸盐类药物( bisphosphonates alendronate)，利塞膦酸钠(risedronate)和唑来膦酸( zoledronate)能降低椎体和髋部骨折的风险，可降低大约50%的发生率，对于其他部位的骨折可降低大约20%的发生率。
应用双磷酸盐类药物经过10年的随访是十分安全的［3］。
有许多学者报道长期应用双磷酸盐类药物治疗骨质疏松是与下颌骨骨坏死及非典型转子下骨折的发生密切相关的［4-5］。
抑制骨吸收的其他口服药物包括选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬( raloxifene)和狄诺塞麦抑制RANKL的人类单克隆抗体。
绝经后妇女应用雷洛昔芬可以降低椎体骨折及乳腺癌的风险［6］。
绝经后妇女应用选择性雌激素受体调节剂( SERMs)增加静脉血栓及致命的脑梗死风险，年轻的绝经后妇女应用SERMs可以加重更年期症状［7］。
SERMs不能应用于男性。
绝经后妇女应用骨吸收抑制剂狄诺塞麦能降低椎体骨折68%的发生率，降低髋部骨折40%的发生率，降低其他部位骨折20%的发生率［8］。
与双磷酸盐类药物比较，狄诺塞麦在骨内具有相对短的几个月终末半衰期，而不是几年［9］。
绝经后妇女应用皮下注射全长甲状旁腺激素( 1-84 PTH)和特立帕肽(teriparatide)，结果显示有骨密度呈最大的增加，同时也最大程度的降低椎体骨折的发生率［10］。
绝经后妇女及糖皮质类固醇所致骨质疏松的病人应用特立帕肽虽能明显降低椎体骨折的发生率，但并不能明显降低髋部骨折的发生率［11-12］。
尽管应用特立帕肽已经远远长于2年，它的安全性和有效性也已经被证明，但是临床应用治疗患者时间上不应该长于2年。
国际卫生组织根据T值定义骨质疏松，T值定义低于-2.5标准差或T值>-2.5但有骨折病史可以定义为骨质疏松，根据T值，早期应用于骨质疏松或骨量减少的病人，可以有效地降低骨折的发生率。
二、骨生物学的新认识给药物治疗带来的启示骨再塑是破骨细胞吸收和去除旧的骨质并由成骨细胞合成新骨代替旧骨的过程。
中年人骨再塑过程主要是调节体内钙平衡并同时修复由力学机制所导致的微骨折。
人类骨骼每10年经历了一个完全骨再塑，微小骨折的再修复阻止了旧骨的积累预防了骨质老化［13］。
骨再塑最小功能单位是成骨细胞和破骨细胞，它们的功能是与旁分泌信号结合在一起来调节骨代谢平衡，在人生长期，骨代谢是阳性的（新骨生成大于破骨），在骨峰值的时候是中性的（新骨生成等于破骨），在骨质疏松和导致骨丢失的疾病是负性的（破骨大于新骨生成）。
促进或抑制骨再塑过程的许多分子、细胞已被发现，因此，应尽一步深入了解这些分子、细胞对骨病理生理学机制的影响，为骨质疏松的进一步治疗提供依据。
1．目前对成骨细胞的认识：成骨细胞起源于间质干细胞，PTH、PTHrp及结合PTH的配体通过减少成骨细胞的凋亡而增加成骨细胞的生存时间，这样能增加成骨细胞的成骨作用［14］。
钙敏感受体( CaR)位于甲状旁腺腺体的表面上，感受细胞外离子钙的含量，通过调整PTH的释放控制钙平衡。
钙敏感受体调节剂可以模拟在CaR上钙离子的效果，降低PTH的分泌［15］。
calcilytics可以模拟在CaR上低浓度钙离子的效果，促进PTH分泌［3］。
最近的研究发现，成骨细胞分化及成骨细胞前体细胞填补的数量是由Wnt/β-catenin信号通路调控的［16］。
在骨组织当中，Wnt/β-catenin信号通路对成骨细胞的分化调控起到关键作用，拮抗内源性Wnt抑制剂的因子可以加速成骨细胞的分化，增加骨形成的速度［17］。
2．目前对骨细胞的认识：构建骨基质和骨基质钙化过程中，一些成骨细胞沉积于骨腔隙中，这些沉积于骨腔隙的成骨细胞叫骨细胞，骨细胞在骨小管中有树枝样突起，与神经系统的网状突起系统相似，起到骨细胞之间及骨细胞与骨表面上的其他细胞相互联系的作用。
尽管骨细胞在骨组织内是最常见的细胞类型，但它的作用被研究者忽视了许多年，目前发现骨细胞对磷酸盐代谢的调控起到重要的作用［18］。
3．目前对破骨细胞的认识：破骨细胞产生于造血干细胞，通过单核细胞一巨噬细胞系的融合形成。
诱导骨质的破坏需要核因子KB受体活化因子配基(RANKL)、肿瘤坏死因子( TNF)及M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）的存在。
一旦破骨细胞表达RANKL，RANKL将要激活破骨细胞表面上的受体RANK，进一步导致破骨细胞增殖、成熟、活化及生存，最终导致骨吸收增加。
骨保护素( OPG)，它是成骨细胞产生的诱捕受体，作为自然抗体拮抗RANKL的作用［19］。
狄诺塞麦的作用机制与OPG作用相似，它可以作为RANKL的抗体，可逆的阻碍了RANKL/核因子KB受体活化因子( RANK)之间的相互作用，减少了破骨细胞产生、成熟及激活，抑制了破骨细胞介导的骨吸收［20-21］。
组织蛋白酶K主要在破骨细胞和多核细胞中表达，在伤口或炎性区域的巨噬细胞、滑液成纤维细胞及成纤维细胞中可以少量表达，同样在软骨细胞、人类胎儿内皮细胞、肺气管内皮细胞中表达［22］。
致密性成骨不全症，是一种组织蛋白酶K缺乏的常染色体隐性遗传的骨发育不全［22］，组织蛋白酶K在骨吸收中起到重要的作用，所以我们应该可以把组织蛋白酶K抑制剂作为未来的一种抗骨质疏松药物。
三、骨质疏松症新药物1．目前已经临床应用的药物：(1)PTH和PTHrp促进骨形成药物：特立帕肽( teriparatide)在许多国家已经上市，它是一种人类重组骨合成物质，是当前促进骨形成药物的代表性药物。
全长1-84 PTH已经在部分欧洲国家上市，然而未经过美国和瑞士批准。
由于特立帕肽独特的促成骨作用，已被广泛的应用于治疗绝经后骨质疏松妇女和严重的骨质疏松男性患者［23］。
PTHrp是与PTH功能相似的蛋白质类似物。
应用PTH时间过长可以导致骨吸收大于骨形成，而持续应用PTHrp能刺激和促进骨形成，这种结果差异是由于PTH受体激活状态决定的［24］。
多项临床试验表明特立帕肽能有效治疗绝经后骨质疏松症，提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险。
Li等［25］发现间歇性小剂量皮下注射PTH对绝经后骨质疏松的治疗作用已得到国内外认可，作为促进骨合成的代表药物，它明显增加骨形成指标如碱性磷酸酶，型胶原N端前肽等。
王博等［15］认为thPTHI-34通过刺激骨皮质和骨小梁的生长从而提高骨密度，增加骨强度，减少绝经后骨质疏松患者椎体和非椎体骨折的风险，而且可以促进骨折愈合，改善骨结构，不良反应少，耐受性好，用药相对安全，是治疗绝经后骨质疏松症的良好选择。
(2)双磷酸盐类骨吸收抑制剂：主流药物包括双磷酸盐类、阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠等。
双磷酸盐类如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠是抑制骨吸收的代表药物，也是目前在临床上治疗骨质疏松的一线药物，它能够靶向地沉积在骨骼中，紧密吸附在骨的羟基磷灰石表面，与之结合并选择性聚积在破骨细胞周围，同时能够有效抑制破骨细胞活性及对骨质的吸收，通过预防骨丢失，提高骨质量以降低骨折风险。
第一代双磷酸盐为不含氯的双磷酸盐。
第二代双磷酸盐药物结构中的侧链引入了氨基称为氨基双磷酸盐，代表药物为帕米膦酸钠和阿伦膦酸钠，对骨的钙化作用干扰小、选择性强，第三代双磷酸盐为具有杂环结构的含氯双磷酸盐，如利塞膦酸钠、唑来膦酸等。
鉴于其强效、低剂量、使用方便等特点，被认为是具有更强临床疗效且适应证更加广泛的抗骨吸收药物。
目前双磷酸盐已经广泛用于原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症如糖皮质激素引起的骨质疏松以及骨质疏松性骨折的预防和治疗。
(3)非双磷酸盐类骨吸收抑制剂：主要包括雷尼酸锶、雷洛昔芬。
雷尼酸锶有双重药理作用，即抑制骨吸收和促进骨形成，它可改变骨微结构，增加骨密度和骨强度，从而降低骨折风险，改善患者生活质量，并具有作用长久、安全性好、耐受性好的特点。
雌激素替代治疗曾经是治疗绝经后骨质疏松症的重要方法之一。
目前雌激素替代治疗已经成为了治疗骨质疏松症的二线方案。
选择性雌激素受体调节剂( SERMs)在在提高骨密度、降低绝经后骨质疏松性骨折发生率方面有良好的疗效。
雷洛昔芬是一种SERM对骨组织具有雌激素样骨保护作用，在乳腺和子宫则有拮抗雌激素的作用。
因而常被用于减缓骨质疏松治疗。
其不良反应较小。
雌激素在男性骨质疏松症发生中也有着重要作用。
选择性雌激素受体调节剂在提高骨密度、降低绝经后骨质疏松性骨折发生率方面疗效确实。
2．目前尚处于试验阶段的药物：(1)Wnt抑制剂拮抗剂促进骨形成药物：在骨组织当中，Wnt/-catenin信号通路对成骨细胞的分化调控起到关键作用，硬化蛋白( sclerostin，SOST)和抑癌蛋白DKK1抗体(dickkopf-l)是Wnt/β-catenin信号通路中内源性拮抗剂。