若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混 合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺 条件等。 另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生 成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。


（二）囊材
用于包裹所需的材料称为囊材。 对其一般要求是： ①性质稳定； ②有适宜的释药速率； ③无毒、无刺激性； ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量 测定； ⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊 心物； ⑥具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解 性、降解性等特性。
羧甲基纤维素CMC，CAP,EC,MC,HPMC.
特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度
增大
3. 合成高分子囊材

生物不降解囊材：
（1）不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等； （2）不可降解可在一定pH条件下溶解的囊材： 聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇等。

生物可降解囊材：其特点是无毒、成膜性好、 化学稳定性高，可用于注射。
⑤ 交联固化：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂， 同时还要求微囊的粘连愈少愈好。使用甲醛作交联剂， 通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联。交联的程度 受甲醛的浓度、反应时间、介质的pH值等因素的影响， 交联的最佳pH值是8～9。若交联不足则微囊易粘连； 若交联过度，所得明胶微囊脆性太大。
(4) 影响成囊的因素 ① 凝聚剂的种类和pH值：用电解质作凝聚剂 时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸 橼酸＞酒石酸＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸＞ 溴化物＞碘化物，阳离子电荷数愈高的胶凝作 用愈强。 ② 药物的性质：药物与明胶要有亲和力，吸 附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。 ③ 增塑剂的影响：为了使制得的明胶微囊具 有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常须加 入增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘 油等。


PLGA
三、微囊的制备 微囊的制备方法可归纳为物理化学法、 物理机械法和化学法。


根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、 释放要求以及靶向性要求，选择不同的 要求。
（一）物理化学法

本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在 一定条件下形成新相析出，故又称相分离法 (phase separation) 。其微囊化步骤大体可 分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉 积和囊材的固化四步 。 相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。


单凝聚法和复凝聚法的异同
制备微胶囊,单凝聚法只需要一种囊材, 复凝聚法需要两种带电荷相反的囊材; 沉淀微胶囊时,单凝聚法需要额外加入 物质使其沉淀,而复凝聚法只需调节pH

3. 溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)

是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂 ( 非溶剂 ) ， 引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不 溶解，也不起反应。

微囊的囊心物(core material) 主药和附加剂，附加剂有稳定剂、稀释剂、阻滞剂和促进剂（控制释放
速率）、增塑剂（改善囊膜可塑性）---提高微囊化质量而加入的附加剂。

它可以是固体，也可以是液体，如是液体，则可以是溶液、 乳状液或混悬液。

通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊 化，再加入附加剂。


使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与 囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂， 可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的 非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除 去有机溶剂即得微囊。
4. 改变温度法

无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。

乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解， 后降温成囊。如需改善粘连可使用聚异丁烯 (PIB)作分散剂。用PIB (平均分子量Mav＝ 3.8×l05 )与EC、环己烷组成的三元系统，在 80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速 冷至25℃，EC可凝聚成囊。
第十二章 微/纳米颗粒 制备技术
一、概述

微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系 利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜 壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药物(称为 囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。

聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙 交酯共聚物 (PLGA) 、聚乳酸 - 聚乙二醇嵌段工 聚物（ PLA-PEG) 、ε- 己内酯与丙交酯嵌段共 聚物等。

聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高 分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。 常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸 (glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用 PLA表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用 PGA表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示， 亦可用PLG表示。 有的共聚物经美国FDA批准，也作注射用微球、微囊以及 组织埋植剂的载体材料。
(3) 成囊条件
① 凝聚系统的组成：明胶、水、硫酸钠、固化剂， 可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。
② 明胶溶液的浓度与温度：增加明胶的浓度可加速胶 凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度 愈低愈易胶凝，而高过某温度则不能胶凝，浓度愈高的 可胶凝的温度上限愈高。通常明胶应在37℃以上凝聚成 凝聚囊，然后在较低温度下粘度增大而胶凝。 ③ 药物及凝聚相的性质：单凝聚法在水性介质中成囊， 因此要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊 化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被 微囊化。

(2)海藻酸盐：系多糖类化合物，常用稀碱从褐 藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中， 不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。可与聚赖氨 酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海 藻酸钠可用CaCl2固化成囊。
（3）壳聚糖
壳聚糖(chitosan)又称脱乙酰甲壳素，是由自然 界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得 到。 壳聚糖大分子中有活泼的羟基和氨基，它们具 有较强的化学反应能力。 因壳聚糖分子中带有游离氨基，在酸性溶液中 易成盐，呈阳离子性质。壳聚糖随其分子中含 氨基数量的增多，其氨基特性越显著，这正是 其独特性质的所在。

药物微囊化的目的：
(1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
(4) 使液态药物固态化便于应用与贮存
(5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 可制备缓释或控释制剂 (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8) 将活细胞或生物活性物质包囊
得。
原理
+
溶解度降 低析出
NH2
明胶 COOH 明胶
NH3
pH=4
COOH
明胶 阿拉伯胶
阿拉伯胶 COOH
阿拉伯胶
COO
-
R-NH 2 + H2N-R + HCHO
pH8-9
R-NH-CH 2-HN-R + H 2O

复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性 药物均能得到满意的微囊。
但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从 而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随 凝聚相分散而成囊。因此可根据药物性质适 当加入润湿剂。 使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或 加水稀释等，这是保证囊性良好的必要条件。




④ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了 得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。如 A型明胶制备微囊时，通常保持溶液的pH在3.2-3.8之 间，才能得到好的球形，因为这时明胶分子中有较多 的-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚囊与 水间的界面张力，凝聚囊的流动性可得到改善，以利 囊成球形。
壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。
• 现以明胶与阿拉伯胶为例，说明复凝聚法的 基本原理。将溶液pH值调至明胶的等电点以
下使之带正电（pH 4.0～4.5时明胶带的正
电荷多），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷
互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶
解度降低而凝聚成囊，加水稀释， pH值是
8～9，加入甲醛交联固化，洗去甲醛，即
纳米粒的尺寸效应：
1.巨大的比表面积 2. 容易混悬，沉降速度慢 3.容易穿透体内各种生物屏障，深入细 胞和组织 4.有多样的光学和磁力学性质 5. 可具有靶向性 6.粒径小于200nm，可以0.22微米滤膜 过滤灭菌。

第二节 微囊和微球的制备技术
二、囊心物与囊材
(一) 囊心物
5.液中干燥法

从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的 方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法(inliquid drying) 。 液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂 萃取过程(两液相之间)和溶剂蒸发过程(液相和 气相之间)。 按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳 法，前二者应用O/W型、W/O型及O/O型乳状液， 复乳法应用W/O/W型或O/W/O型复乳。

1. 单凝聚法(simple coacervation)

是相分离法中较常用的一种，它是在高 分子囊材 ( 如明胶 ) 溶液中加入凝聚剂， 以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。
一种高分子材料，如明胶
囊心物分散在液体介质中
加囊材
囊材的沉积
囊材的固化
(1)基本原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后 加入凝聚剂(可以是强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵 的水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)， 由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶 的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出 而凝聚形成微囊。 (2)工艺流程：本法以明胶为囊材的工艺流程如下：