氟喹诺酮类药物的合理使用
抗菌药物的选择
选择哪种抗菌药物
感染部位的常见病原学 能够覆盖病原体的抗菌药物
优化药代动力学/药效动力学（PK/PD） 考虑病人生理和病理生理状态
高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/联合肝肾功能不全 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程
细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体 内药物的浓度而出现耐药。 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。
FNQs耐药性发生机制(3)
质粒介导的耐药
耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回 旋酶免受FNQs的抑制 对拓扑异构酶Ⅳ的保护作用不明显 某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高
支原体、衣原体
对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原 体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。
嗜肺军团菌
几种FQNs的抗结核活性比较
药物
环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 司帕沙星
MIC
(μg/ml) 0.5—2 0.5—2 0.25—0.5 0.12—0.5
MIC50
(μg/ml) 0.5—2 0.5—1.3 0.25—0.5 0.25
*
个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。
FNQs的耐药形势
2009年我院临床常见G+菌的FNQs耐药率:
FNQs的耐药形势
卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：
时间 2002-2003年 2004-2005年 2006-2007年 医院数 20家 84家 环丙沙星 59.6% 64.9% 71.3% * 左氧氟沙星 51.5% 56.7% 67.2% * 莫西沙星 39.6% 55.7% -
O F N N O N
O OH
NH2 F H3C H3C N CH3 N F
O
O OH
N
NH2 O F H3C H3C N CH3 N F N
O OH
4
5
O F N H2N OMe N N
O OH
N
O O OH N OMe N
garenoxacin
喹诺酮类的抗菌谱和适用范围
全 泌 身 尿 感 道 染 感 染
FQNs的抗菌谱及抗菌活性
分支杆菌
司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核 分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作 为二线抗结核药物。 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的 生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示 ，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。
FQNs的抗菌作用机制
抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细 菌DNA的复制。
通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用 形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型 改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导 致DNA降解及菌体死亡。 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口 封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制 DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此 酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮 类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。
严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。 泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。
美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）
氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。 不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。 氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。
第四代: 莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星
肠
铜
绿
非
典 型
阳
性 菌
厌
氧 菌
杆
第三代: 格帕沙星 (第二组) 左氧氟沙星 司帕沙星 第三代: 氧氟沙星 (第一组) 诺氟沙星 环丙沙星 第二代: 吡哌酸 第一代: 萘啶酸
假
单
菌
菌
胞
菌
喹诺酮的特点和副作用
分代
Ⅰ
特点
仅用于泌尿系统感染
副作用
典型喹诺酮副作用
抗菌，可分为： 浓度依赖性药物
氨基糖苷类、 FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。 可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效。 评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA * SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数 。它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热 等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌 效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的 AUC24h/MIC＞125，对G+球菌＞30。
FNQs的临床应用—呼吸系统感染
CAP
不建议将呼吸FNQs作为一线用药,可用于二代头孢、青 霉素类药物过敏或耐药的感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用 过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼 吸FNQs或新大环内酯＋β-内酰胺类。
HAP
无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FNQs 或环丙沙星 有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞 菌活性的FNQs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星； 嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。
其它因素
抗菌药物的选择
抗菌谱 通读药物说明书和相关资料 组织穿透性
抗菌药物的特性 脂溶性/分子量 组织特性（血运/炎症） 急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 - 血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等
耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高
FNQs的临床应用—围手术期预防感染
《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫 办医发〔2008〕48号，2008年3月24日
除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。 泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。
《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办 医政发〔2009〕38号，2009年3月24日
FNQs耐药性发生机制(2)
染色体基因突变
胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少
喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多 糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变 异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。 一般引起低度耐药。
FNQs耐药性发生机制(3)
染色体基因突变
主动排出系统加强，促抗菌药外排
FNQs的体内过程(2)
代谢
经肝脏细胞色素P450系统氧化
排泄
大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出 某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出
清除半衰期
短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等， T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星 (12h)等
几种FNQs的药代动力学参数
药物 氧氟沙星 环丙沙星 左氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 单次口 服 400mg 500mg 200mg 400mg 400mg 320mg Cmax mg/L 5.85 2.56 2.69 4.1 3.1 1.48 Tmax (h) 0.64 1.25 0.92 1.4 2.5 1.8 T1/2 (h) 5.0 4.0 6.24 7.8 12 6.65 AUC mg·h/L 35.0 12.0 19.3 33.5 36 9.30 生物利 用度(%) 90 70 100 96 91 90 蛋白结 合率(%) 20 36.7 32 26 40 56.9 尿回 收(%) 80 40 80 82 25 35
光毒性和QT间期延长明显 无CYP450抑制 无光毒性 低CNS毒性 副作用降低?
Ball P. JAC 2000; 46:17-24
Ⅱa
Ⅱb Ⅲa Ⅲb Ⅳ
G-作用强，G+作用有限 环丙对铜绿假单胞作用最强
增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱 增强G+作用，增强厌氧菌和非典型 致病菌作用 明显增强G+作用 无氟,抗阳性菌作用强
MIC90
(μg/ml) 0.5—4 0.5—4 1.0 0.5
MBC
(μg/ml) 1—2 1—2 0.5—1 -
适应症范围
泌尿生殖系统感染 呼吸系统感染 伤寒、副伤寒 肠道感染 腹腔、胆道、盆腔感染 皮肤软组织感染
FNQs的临床应用
首选： 铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星 细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍 细菌性肠道感染 肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓 度的0.3-2倍 伤寒沙门菌：成人患者 炭疽芽孢杆菌 可选： 肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FNQs血药浓度不高 不宜选用： 脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR 感染性心内膜炎：心脏毒性
FNQs的体内过程(1)
吸收
口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物 的口服生物利用度达80%-95% 大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%
分布
分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵 管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的 50%-100% 浆膜腔和关节腔