一、概述(一)相关定义由药物引起的非治疗性反应，统称为药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)。

皮肤是药物不良反应常见的靶器官之一。

药疹(drug eruption),亦称药物性皮炎(dermatitis medicamentosa),属于皮肤药物不良反应(cutaneous adverse drug reaction,cADR),指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症性皮损，严重者可累及机体的其他系统[1]。

药疹是基层医疗卫生机构的常见病、多发病。

(二)流行病学针对某种药物发生皮肤不良反应的流行病学调查或单一机构的药疹发病率报道较少。

美国一项22000 例患者研究结果显示，氨苄青霉素导致药疹的发病率为5.2%[2]一项法国的研究显示住院患者药疹发病率为0.36% [3];北京某医院调查发现其住院患者的药疹发病率为0.22%[4]。

(三)分型分类根据严重程度，可将其分为轻型药疹和重症药疹两种类型。

轻型药疹指除重症药疹以外的其他类型的药疹，临床表现多样，可根据临床表现进行分类：麻疹型或猩红热型药疹、荨麻疹型/血管性水肿型药疹、固定型药疹、紫癜型药疹、痤疮型药疹、湿疹型药疹、光敏性药疹、多形红斑型药疹(轻型)等[5]。

重症药疹主要指以下 3 种类型 [ 6 ] : Stevens-Johnson 综合征 (Stevens -Johnson syndrome,SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN )、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)急性泛发性发疹性脓疱病( acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP )。

二、病因和发病机制(一)病因1.个体易感因素：不同个体对药物的反应存在明显的差异性，同一个体不同时期对相同药物的反应也不尽相同。

前者取决于遗传因素(具有相关易感基因、药物代谢酶相关基因缺陷等),后者与个体生理状态、所处环境的改变密切相关。

2.引起药疹的常见药物类型：引起药疹的致敏药物种类繁多，基层医疗卫生机构经常遇到的包括：①抗菌药物类;②非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAIDs);③抗癫痫及镇静催眠药;④抗痛风药物;⑤中草药等[7,8]。

药疹类型与药物种类高度相关，SJS/TEN最常见的致敏药物是抗菌药物类和抗痛风药物，其中，别嘌呤醇占据抗痛风药物第1位(94.06%)[8,9, 10]。

基层医务人员在治疗痛风患者选用药物时需高度警惕别嘌呤醇诱发重症药疹可能[ 11],别嘌呤醇相关的SJS/TEN 病例在中国南方较多(11.7% 比4.3%),而NSAIDs 相关的病例在中国北方较多(8.7%比3.3%)[9]3.皮肤不良反应与药物因果关系判断：联合用药在临床诊疗中十分常见，判断皮肤不良反应与药物“肯定有关"比较困难，大多数情况下只能判定为“很可能有关“或”可能有关"。

致敏药物的判断中，病史的询问非常重要。

我们可以借助相应的评估工具来判定，最常用的评估工具是Naranjo 药物不良反应概率评估量表[12],5分以上(含5 分)可判定为“很可能有关”,敏感性高。

评分标准见表1(点击文末”阅读原文")。

(二)发病机制大多数药疹的发生与变态反应相关。

药疹只发生在少数易感体质患者，与机体二次致敏相关，常见潜伏期4~20 d。

药物激发变态反应的能力取决于多种因素，包括药物的分子特性、药物代谢的个体差异、遗传背景及接受药物时个体的状况等[1]。

变态反应的类型包括：(1)I 型变态反应：又称为IgE 依赖的药物反应，相同的抗原再次进入致敏的机体，与先前产生的致敏IgE 结合，引发肥大细胞与嗜碱粒细胞脱颗粒，最终表现为一系列皮肤黏膜反应。

(2)Ⅱ型变态反应：又称为药物诱导的细胞毒反应，抗体同细胞本身抗原成分相结合，通过“抗体依赖细胞介导的细胞毒作用”等杀伤靶细胞，临床可表现为血三系下降等症状。

(3)Ⅲ型变态反应：又称为免疫复合物依赖的药物反应，某些因素造成大量免疫复合物沉积在组织中，引起组织损伤的一系列炎症反应，临床上可出现紫癜或血清病样反应。

(4)IV 型变态反应：又称为细胞介导的药物反应，由特异性致敏效应T 淋巴细胞介导，为绝大部分类型药疹的发病机制。

涉及患者的人类白细胞抗原( human leukocyte antigen,HLA)药物、T 淋巴细胞受体(T cell receptor,TCR)诱导的相关炎症。

大多数药物仅引起一种类型变态反应，但个别药物(如青霉素)也可引起多种类型变态反应。

此外，药物也可通过非免疫机制引起皮肤黏膜损害，包括积聚、肥大细胞介质的直接释放、药物过量或光毒性皮炎等。

随着肿瘤靶向治疗的快速发展，这些药物也可通过非变态反应的新的作用机制引发一系列皮肤不良反应。

三、临床表现(一)轻型药疹药疹的类型大部分根据其临床表现、皮损形态的相似性进行命名，如麻疹型、荨麻疹型、紫癜型、痤疮型等。

1.麻疹型或猩红热型药疹：是最常见的药疹[13]。

本型药疹最常见的致敏药物为青霉素类、磺胺类及NSAIDs。

通常发生在药物治疗后1周左右，先前已致敏的个体最早可在开始药物治疗后第 1 天或第 2 天发生“猩红热样、麻疹样"红斑、丘疹皮肤损害[14],但与猩红热、麻疹的表现又有所区别：①瘙痒更加明显;②皮损常呈多样性;③无黏膜损害，如Koplik 斑，草莓舌等;④相关实验室检查也可帮助鉴别。

2.荨麻疹型和/或血管性水肿型药疹：抗菌药物类(尤其是青霉素、头孢类和磺胺类)是引起荨麻疹型药疹最常见的药物，本型可在服药后数分钟、数小时或数日发生。

荨麻疹型药疹的特点为剧烈瘙痒、边界清晰的水肿性红斑，压之褪色，常经数小时消退，极少超过24h[15],消退后皮肤外观正常，由药物引起的荨麻疹样皮损面积常<10%,绝大多数为急性病程(<6 周)。

血管性水肿则常发生于疏松结缔组织，如面、唇、口、舌、咽喉、悬雍垂、四肢及外生殖器，表现为局限性真皮深层及皮下组织肿胀，边界不清，表面光亮，50%的患者可能同时合并荨麻疹。

血管性水肿累及咽喉、舌等部位时，发生喉水肿或舌肿胀引起气道阻塞，可危及生命;严重病例会出现3.固定型药疹：此型常见致敏药物包括 NSAIDs(阿司匹林、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚)、抗菌药物类(复方磺胺甲唑、四环素类、青霉素类、喹诺酮类)、巴比妥和抗疟药等。

急性期典型表现为同一部位反复出现圆形或椭圆形水肿性的暗紫红色或鲜红色斑片[16],重者可在红斑基础上出现水疱、大疱，通常在1~10d 消退缓解，慢性期可发生炎症后色素沉着。

好发于口腔黏膜、生殖器、面部及肢端部位，常为单发，也可散发数个。

4.紫癜型药疹：引起本型常见药物为抗菌药物类、巴比妥类、利尿剂、NSAIDs 等。

潜伏期为7~10 d,表现为可触及的紫癜和/或瘀点[17], 好发于双下肢，对称分布，伴或不伴发热、荨麻疹、关节痛、淋巴结肿大、低血清补体水平等。

5.痤疮型药疹：长期服用某些药物，如糖皮质激素、避孕药、碘剂、卤化物、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂等可引发[18],表现为皮脂溢出部位的毛囊炎性丘疹、脓疱。

6.湿疹型药疹：此型的发生率占药疹的7%~10%,常见致敏药物包括免疫抑制剂、抗丙肝病毒药物、EGFR和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mechanistic target of repamycin,mTOR)抑制剂等[19]。

临床表现与湿疹基本相同，皮损为局限或泛发全身的红斑、丘疹、水疱等，伴瘙痒。

有时可迁延成慢性湿疹。

7.光敏性药疹：日光或紫外线照射可引发，常见致敏药物包括磺胺类、四环素类、喹诺酮类。

可分为两种类型[20]:①光毒性反应：皮损仅发生于曝光部位，表现类似晒斑，任何人都可发生，与药物剂量、紫外线照射强度相关，停药后可消退;②光变态反应：主要表现为光暴露部位(如面部、上胸部和手背)与非曝光部位的广泛性湿疹样损害，病情多迁延。

8.多形红斑型药疹：常见致敏药物有磺胺类、NSAIDs及巴比妥类药物等。

好发于头面部及四肢远端伸侧皮肤，重症者可累及全身。

典型皮损表现为靶形或虹膜状的水肿性红斑或风团样皮损[21],黏膜部位可受累。

无明显瘙痒、疼痛等自觉症状。

(二)重型药疹1.SJS/TEN: SJS 和TEN 现已被广大学者归为一组疾病谱，SJS为轻型(表皮剥脱面积<10%体表面积),TEN为重型(表皮剥脱面积>30%体表面积), SJS-TEN 重叠型(表皮剥脱面积为 10%~30%体表面积)[22]。

引发的药物主要为抗菌药物类(β-内酰胺类、大环内酯类)、NSAIDs、抗癫痫药(卡马西平、苯妥英钠)、别嘌呤醇及抗结核药等。

这是一组严重的皮肤黏膜反应，以表皮广泛坏死剥脱为特征，超过90%的患者黏膜受累，通常发生在两个或两个以上不同的部位(眼部、口腔和生殖器),疼痛明显，尼氏征阳性;为了与自身免疫性疱病区别，应进行免疫荧光检查。

可伴有严重器官损伤，重者常因继发性肺部感染、肝肾衰竭、电解质紊乱等而死亡。

2.DRESS: 常见致敏药物有抗癫痫药、磺胺类、别嘌呤醇、硫唑嘌呤、甲硝唑、特比萘芬、钙通道抑制剂等，有时与病毒感染(人疱疹病毒6 型等 ) 相关。

临床表现多样,潜伏期长(2~8 周),常表现为发热(体温多>38 ℃,高峰可达40℃)弥漫性淋巴结肿大、嗜酸粒细胞增多和内脏损害(肝功能损害、肺炎、心肌炎等)。

典型皮损表现为颜面水肿，迅速波及全身的红斑、丘疹[23 ],也可表现为紫癜、剥脱性皮炎等。

3.AGEP: 常由抗菌药物类(β-内酰胺类、大环内酯类)、NSAIDs 引发，特征性皮损表现为躯干、间擦部位的红斑基础上无菌的非毛囊性脓疱;需与脓疱型银屑病等无菌性脓疱病鉴别。

目前以上相关药物与皮肤不良反应的发生机制尚未明确，及时的预防措施与诊断有助于减少皮肤药物不良反应对于肿瘤治疗方案的影响，提高肿瘤患者生命质量。

不同类型药疹的临床表现详见图1(点击文末“阅读原文")。

四、诊断和鉴别诊断(一)诊断1.诊断依据：药疹的诊断主要根据病史及上述特征性临床表现，主要依据如下(1)发病前有明确的用药史。

(2)初次用药有潜伏期，一般1~3 周或更长。

(3)起病突然，常伴明显瘙痒或疼痛。

(4)可伴发热和全身症状，少数有脏器损害。

(5)皮损多形，多对称分布，色鲜红。

( 6)停用致敏药物后皮损逐渐消退。

2.实验室检查：基层医疗卫生机构可先进行一般检查，有利于病情评估和鉴别诊断，包括血常规、肝功能、肾功能、尿常规、凝血全套、血清总IgE 、C 反应蛋白(CRP)等。