3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-
344
11
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动 力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂
纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于 纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物
• 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶 剂
• 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇 更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度
纳米白蛋白紫 杉醇颗粒
2D概念图
紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需 要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：
降低化疗疗效
溶剂胶束包裹了紫杉醇
增加毒性反应
超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应
使用不方便
需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出
改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿 瘤活性有关 影响合并用药的疗效
白蛋白结合型紫杉醇作用机制
溶解
白蛋白结合 型紫杉醇
体内分布
白蛋白与受 体结合
肿瘤细胞
成纤维细胞 白蛋白和紫杉醇
通过小泡被转运
内皮细胞
小泡向内皮下 空间排空
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白
关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中
8
nab-paclitaxel 独特的作用机制：
主动转运与靶向肿瘤的过程
白蛋白
平均大小 130 nm
紫杉醇
进入血液 循环
浓度低于阈值时，分散溶解为独立 的白蛋白结合型紫杉醇复合体
白蛋白-紫杉 醇复合物
白蛋白 紫杉醇 SPARC
与gp60受体结合
gp60 受体
肿瘤血管内皮 细胞
激活caveolin-1形成 囊泡穿过内皮细胞
肿瘤间质
与SPARC结合
白蛋白结合型紫杉醇 随着与SPARC的结合 而在肿瘤中累积
纳米白蛋白结合型紫杉醇 （nab ® -Paclitaxel，Abraxane） 唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物
目录
• 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制
• 白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 -乳腺癌数
-非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌
• 小结
nab-paclitaxel 研发背景
（nanoparticle albumin-bound paclitaxel ）
• 紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出 较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细 胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分
• 传统紫杉类药物的局限性
– 紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：
• CrEL®(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇 • 吐温80®(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛
白蛋白 紫杉醇
6
白蛋白紫杉醇
独特的药代动力学和生物学分布
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外 白蛋白结合颗粒
内皮细胞
白蛋白与受体结合， 触发胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用
白蛋白和紫杉醇通过 囊泡的携带穿过 血管的内皮细胞
内皮下空间 肿瘤细胞
囊泡排空入内皮下 空间，完成胞吞作用
成纤维细胞
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:
– 线性药代动力学 [1]
– Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 [2]
– 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力
– 单层内皮细胞运输穿透能力更强 [3]
– 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% [3]
1. Nyman, JCO, 2005
2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006
• 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122
ng/ml, P<0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h · ng/ml, P=0.00002)
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file [DOF-CA019].
激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留
延长输液时间 需要特殊的输液管道
溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成
• 循环中的胶束将使紫杉醇 困在血浆中
大的胶束
• 导致非线性药代动力学， 致使紫杉醇的抗肿瘤活性 不是剂量依赖性的
对照组血浆
血浆＋溶剂型紫杉醇
1. Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219
白蛋白
• 白蛋白结合型 紫杉醇的游离 紫杉醇峰浓度 高10倍1，可达 到更高的肿瘤 积聚2
• 与白蛋白结合 型紫杉醇相比， 注射后紫杉醇 从蓖麻油胶束 内的释放更为 缓慢
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白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游 离紫杉醇药物暴露更高
以平均值±标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2
1000
细胞膜穴样 凹陷和囊泡
由gp60受体和窖蛋白介导 的跨细胞转运 SPARC
进入肿瘤细胞 诱导凋亡
紫杉醇诱导肿 瘤细胞凋亡
肿瘤细胞
白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉 醇的暴露更高
白蛋白结合型紫杉醇
白蛋白为 基础的颗粒
传统 紫杉醇
蓖麻油 溶剂胶束
紫杉醇
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
Байду номын сангаас
nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分钟注射
CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射
更高的 Cmax
100
未结合的紫杉醇浓度 (ng/mL)
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Time (hours)
• 白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织