经皮给药系统
第一节 概述
经皮给药系统（transdermal
drug delivery system，TDDS）：也 称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS）， 一般是指经皮给药的新制剂，也称透 皮贴剂（dermal patches）。


经皮给药是药物通过皮肤吸收的一种给药方法， 药物应用与皮肤给药，以一定的速率穿过角质 层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循 环的过程称经皮吸收或透皮吸收。 广义的经皮给药制剂包括软膏 （ointments）、硬膏（plasters）、巴布 剂（cataplasms）、贴片（patches）、 涂剂（liniments）、气雾剂（aerosols）、 喷雾剂（sprays）、泡沫剂（foams）和微 型海绵剂（microsponges）等
铝箔及 纸复合 膜
硝酸甘 油 硝酸异 Frandol 山梨醇 Co. 可乐定 Catapres TTS 芬太尼 Duragesi c
胶粘剂分 聚氯乙 塑化聚氟乙烯 散 烯 胶粘剂分 聚酯 散 膜控 聚酯 含药压敏胶
丙烯酸酯 硅纸 压敏胶 微孔聚丙 烯膜 聚乙烯醋 酸乙烯共 聚物 聚异丁烯 硅纸 压敏胶 硅酮压敏 胶
五、药物在皮肤内的扩散动力学
Fick定律
第四节 影响经皮吸收的因素
一、药物性质
１. 药物分子大小 Stokes-Einstein定律 KBT D = ───── 6πηr
２. 熔点 ３. 溶解度与分配系数 4. 分子形式
二、生理因素
种族与个体差异 皮肤渗透性的部位差异（阴囊＞耳后＞腋
胺类
尿素，十二烷 基-N，N-二甲 氨基乙酯
5-氟尿嘧啶
促进角质层水化，在角质层 形成亲水性孔道；破坏角质 层脂质结构
酰胺类
二甲基甲酰胺， 咖啡因，正辛醇， 二甲基乙酰胺 氢化可的松
低浓度时分配进入角蛋白区， 高浓度时影响角质层脂质的 流动性 将药物形成包合物，提高溶 解度，并可把药物分子传递 到皮肤表面
吸收促进剂一览表
类 型 举 例 药 物 作用机制
亚砜类
二甲基亚砜，癸 基甲基亚砜
氢化可的松，水杨 酸，溴乙啡啶，茶 碱，氟灭酸，丙炎 松等
角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有 序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白
2-吡咯酮，5-甲 咖啡因，正辛醇， 基-2-吡咯酮，1， 吡咯酮类 苯甲酸倍他米松， 5-二甲基-2-吡咯 甲灭酸 酮



背衬膜:铝塑膜 药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中， 加入液状石蜡作为增粘剂 控释膜:聚丙烯微孔膜 胶粘层:聚异丁烯压敏胶,• 加入药物作为负荷剂 量 保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/• 聚丙烯• /• 聚对苯二甲酸乙酯等。
２. 充填封闭型经皮给药系统




背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜 药物贮库:液体或软膏和凝胶 控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质 膜 压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶
脂肪酸及 其酯
渗入角质层脂质，影响其有 油酸，肉豆蔻 序排列；降低角质层脂质双 水杨酸，雌二醇， 酸异丙酯，丙 分子层的相转变温度；引进 芬太尼，硝酸甘油， 角质层脂质固-液相分离和晶 二醇二壬酸酯， 肝素，吲哚美辛 癸二酸二乙酯 型转变；增加药物在角质层 的分配 月桂醇硫酸钠， 氟灭酸，水杨酸 泊洛沙姆 使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配 作为溶剂增加药物在角质层 的溶解度；脱去角质层脂质； 渗入角质层脂质，影响其排 列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药 物-组织间结合；增加并用的 其他渗透促进剂在角质层的 分配
表面活性 剂
醇类
乙醇，异丙醇， 水杨酸，雌二醇， 纳洛酮，左旋-18正十二醇，正 辛醇 甲基炔诺酮
多元醇类
丙二醇，丙三 醇
水杨酸，5-氟尿嘧 啶
萜烯类
桉树脑，d-苎 烯，橙花叔醇
普鲁卡因，吲哚美 辛5-氟尿嘧啶，肝 素
促进药物在角质层的扩散； 破坏角质层细胞间脂质屏障； 提高组织电导率，打开角质 层极性孔道；增加药物从基 质向角质层的分配
经皮给药系统选用药物的最适条件 ────────────────────────── 物理化学性质 药理性质 ────────────────────────── 分子量<600 (<300) 剂量小 (<50 mg/d)


熔点 <200℃ (<150 ℃ ) 溶解度:在液状石蜡 与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在5～9间
液体石蜡-微粉 硅胶-聚异丁烯
膜控
聚酯膜 羟乙纤维素乙 醇凝胶
雌二醇 Estrader m
膜控
聚酯乙醇 聚乙烯 复合膜
聚乙烯醋 酸乙烯共 聚物
聚异丁烯 压敏胶
雌二醇 Vivelle
胶粘剂分 EVA膜 聚异丁烯压敏 散 胶、EVA
聚酯膜
雌二醇 Menores 胶粘剂分 t 散 雌二醇 Climara 雌二醇 Aliatis ///炔诺 酮 尼古丁 Habitrol 胶粘剂分 散 胶粘剂分 散
1981年
第一个经皮给药系统上市
东莨菪碱 (Alza发明，Ciba-Geigy上市)
20多个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、
可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或 左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古 丁 和利多卡因 等

透皮给药系统优点：
1.可避免口服给药可能发生的肝首关效应和药物在胃 肠道的降解 2.药物吸收不受酶、食物相互作用等胃肠道因素影响 3.单次给药后，即可以长时间使药物以恒定速率进入 体内，减少给药次数，延长给药间隔，大大增加患 者的顺应性 4. 可按治疗需要的速率将药物输入体内，维持恒定的 有效血药浓度，可避免因口服给药等引起的血药浓 度峰谷现象，降低药物的毒副反应 5.使用方便，如发生副作用，可以随时中断给药，特 别适合于婴儿、老人或不宜口服的患者
聚氨酯 丙烯酸压敏胶, 膜 油酸,丙二醇 聚乙烯 丙烯酸压敏胶, 膜 PVP, 丙二醇, 丙烯酸压敏胶 铝箔 药物甲基丙烯 酸共聚物溶液 分散在纤维垫 中 丙烯酸 压敏胶
聚酯膜 硅化聚酯 膜
铝箔
尼古丁 NicoDer m CQ
膜控
聚乙烯 EVA /鋁膜/ 聚酯 /EVA
聚酯 乙烯-醋酸乙烯 共聚物
聚乙烯膜
（一） 骨架材料
对药物的扩散阻力不能太大
骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿
水杨酸
磷脂类
卵磷脂，豆磷 脂，磷脂酰甘 油，磷脂酰乙 醇胺
二氢麦角胺，异山 梨醇硝酸酯，茶碱 吲哚美辛
促进药物从基质中释放，增 加药物在皮肤中的扩散；作 用于角质层细胞膜脂质，改 善其渗透性
第七节 经皮给药系统的开发
一、药物选择与剂量设计
（一）选择药物的一般原则 应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠 道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需 长期给药 使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小 病人可接受最大面积为60cm2 足够大的透皮速率
生物半衰期短(<5 h) 首过效应大 对皮肤无刺激性、 不发生过敏反应
（二）经皮给药系统的剂量 TDR = Css×Vd×k = Css×CL 经皮给药系统的面积Ａ应是 TDR×24 Ａ＝─────── < 60 cm2 透皮速率×24
二、经皮给药系统的组成
１. 复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘 层和保护膜
药物微细的粒子分散于骨架中
2.膜控释型 均质膜
微孔膜
二、药物通过皮肤的途径
三、皮肤的代谢与贮库作用
皮肤内存在着一些代谢酶，主要在 活性表皮内。主要积累部位是角质层
四、药物在皮肤内的渗透过程
1.角质层内扩散系数：10-9～10-13 cm2/sec 2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec 左右
聚维酮/聚乙烯醇 甘油/水/乳糖/枸橼 酸钠
铝箔及纸复 物
硝酸甘油
NitroDurⅡ Deponit
胶粘剂分散
丙烯酸压敏胶
氟碳聚酯薄 膜 聚异丁烯 压敏胶 硅化铝箔
硝酸甘油
微贮库
铝塑复合膜
含药的聚异丁烯压 敏胶层骨架
硝酸甘 Nitrodisc 油
微贮库
铝箔交联硅橡胶骨 聚乙烯 架 复合膜 丙烯酸酯 压敏胶
环糊精类
环糊精，2-羟 丙基-环糊精
Liavozolel
氨基酸及 其酯
L-异亮氨酸， 十二烷基焦谷 氨酸酯
雌二醇，左旋18-甲 松弛皮肤的角蛋白，影响角 基炔诺酮，茶碱 质层脂质排列的有序性
大环化合 物 有机溶剂 类
十五烷酮
氢化可的松
增加药物在角质层中的溶解 度 破坏角质层脂质排列的密实 性
醋酸乙酯
聚异丁 烯压敏 胶
睾酮
Testoder 胶粘剂分 m 散 Androde 膜控 rm
乙烯-醋酸 丙烯酸 乙烯共聚 酯压敏 物 胶
睾酮
铝箔
乙醇、卡波普、 乙烯-醋酸 丙烯酸 单甘酯、月桂 乙烯共聚 酯压敏 酸甲酯 物 胶
三、经皮给药系统的高分子材料 高分子材料需满足：
1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必 须允许特定的药物能适当的扩散和释放 2.不与药物发生化学反应 3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好 4.在储藏或使用期间，不应降解 5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性 药物 6. 廉价
低浓度分配进入角蛋白，高 浓度影响角质层脂质流动性 并促进药物在角质层的分配； 增加角质层的水含量 渗入皮肤角质层，降低细胞 间脂质排列的有序性；脱去 细胞间脂质形成孔道；增加 角质层含水量；降低角质层 脂质的相转变温度