IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 ➢ 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗
剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。
•
IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂
•RGD
•Lamifiban
•Sibrofiban
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
•
Hypothetical active site of carboxypeptidase A
•
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
•
•ACE抑制剂 •ACE的功能
•羧肽酶A的作用模式 •肽类抑制剂的结合模式
•羧烷基脯氨酸 •卡托普利
•依那普利等
•
Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者
4、上市后研究，临床药理
一类试生产期，Phase IV: >2000例
•
新药研发是一项系统工程， 涉及多个学科
分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学
酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物 ➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体 作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 ➢ 基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design
•
Lead compounds
➢ A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
•
COX抑制剂
➢ 吲哚美辛类非甾体抗炎药
•
从酶作用发现先导物 ACE抑制剂
➢ ACE的功能
将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成 Angiotensin II
将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活
➢ 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 ➢ 每克分子ACE含有一克原子Zn++
•Chlorpromazine •氯丙嗪（安定）
•Thiazinamium •噻丙胺（支气管扩张）
•
磺胺家族的发展
•
单氨氧化酶抑制剂的发现
•
格鲁米特的芳构酶抑制作用
•
基于生物转化发现先导物
➢ 磺胺的发现
•
基于生物转化发现先导物
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
•药物作用的三个重要相
•给药剂量
•剂型崩解药物溶出 •可被吸收的药物 •药物利用度
•吸收、分布、代谢、排泄 •可产生作用的药物 •生物利用度
•药物与靶点相互作用
•药剂相 •药代动力相 •药效相
•效应
•
Molecular drug design
第十八章新药研究概论
2020年7月26日星期日
新药研究概论
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的产生 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
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Introduction
➢ 新药研发 R&D of New Drugs
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛
植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质的特点
新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
•
天然生物活性物质作为先导物
大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用
• 数据库搜寻 • 分子碎片连接 • 从头构建
•
Interactions between enzyme and substrate peptide
•
Complex of HIV protease and its inhibitor
•
Peptidomimetic HIV protease inhibitors
➢ 青蒿素
•黄花蒿 •Artemisia annula
•青蒿素 •Artemisinin
•蒿甲醚 •Artemether
•生物利用度较低 •复发率高
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 喜树碱
•喜树 •Camptotheca acuminata
•羟基喜树碱 •Hydroxycamptothecin
•拓扑替康 •Topotecan
•水溶性较差，毒性大
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 紫杉醇
•红豆杉 •Taxus
•紫杉醇 •Taxol
•紫杉特尔 •Taxotere
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 局麻药
•南美洲古柯 •Erythroxylum coca Lam
•可卡因 •Cocaine
•普鲁卡因 •Procaine
•
天然生物活性物质作为先导物
•
新药研究概论
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的产生 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
•
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
➢ 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
先导化合物 Lead compound
又称原型物（Prototype），简称先 导物（Lead），是通过各种途径或方法 得到的具有某种生物活性的化学结构。
➢ 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性）， 在一定意义上，由药物的化学结构所决定
➢ 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段
通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性 的新化学实体的分子操作。
•
Molecular drug design
➢ 药物设计大致阶段
生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化
➢ 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
New Drugs
➢ 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要 求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药 审批办法）
➢ 新化学实体 NCE new chemical entities
•
HIV protease inhibitors
•C
•4.1-6.1 Å
•4.4-6.4 Å
•H
•H
•1.8-3.8 Åibitors
•IC50=0.32 mol/L
•
Mechanism-based drug design
➢ GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸 ➢ 蛋白酶的过渡态类似物抑制剂
•8.5-12.0 Å
•P
•P1’
1
•3.5-6.5 Å
•3.5-6.5 Å
•H-bond •donor/accepto
r
•
HIV protease inhibitors
•
HIV protease inhibitors
Interactions between enzyme and inhibitors
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
基于生物大分子结构 和作用机理设计先导物
➢ 合理药物设计 Rational drug design
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 动物毒素
蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管
药物
•
以生物化学为基础发现先导物-1
➢ 以生物大分子或复合物为靶点
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
•
肾素的过渡态类似物抑制剂
•
基于临床副作用观察产生的先导物
➢ 作用与作用的分离
•
异丙嗪的镇静作用
•Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin