药物性肝损伤
药物引起肝损伤的可能机制 —药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 —机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代 谢异常（代谢特异质肝损害）
药物性肝损伤的病理 —肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
联合用药
CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加
大剂量联合治疗方案中(预处理)
VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%
King JH，The oncologist, 2001,6:162-176
MTX--急性肝毒性
• 可逆性转氨酶升高，发生率14%
• 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但 停药1月多能恢复
• 与用药累积剂量的关系（20mg, weekly)
累积剂量 纤维化发生率 1.5g 0% 3-4.5g 2.6% 5.6g 8.2%
导致MTX肝毒性增加的药物
• 影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加 –氨基甙类抗生素 –环孢素 –青霉素，头孢类，磺胺 –水杨酸类
–乙醇
其他抗代谢药物
• 脱氧氟尿苷( FUDR)
毒性 增加
抑制
感染HBV
药物代谢相关因素之----年龄
小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 5-氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素 柔红霉素 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加
药物代谢相关因素之----性别
蒽环类药物
• 主要在肝脏代谢
高度可能 BUS BCNU （大剂NU(高剂量)
MTX Ara-c MMC
其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU
IFN（低剂量）
CTX—肝脏毒性
标准剂量
• 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死
• CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害
与肝损伤相关的化疗药物（3）
拓扑异构酶抑制剂 • CPT-11 • TPT • OPT • VP-16 • VM-26 铂类 • PDD • L-OHP • CBP • 奈达铂 其他 • ASP • 干扰素
肝损伤相关的化疗药物
高度可能 ASP GEM MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC 蒽环类 IFN（高剂量） MTX CTX MMC Ara-c
主要内容
1
药物性肝损伤概况
2
化疗药物肝损伤的相关因素
3
化疗药物的肝损伤
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用
基础肝病 年龄
性别 基因多态性
影 响 药 物 代 谢
肝 脏 代 谢 功 能
药 物 毒 性 增 加
药物代谢相关因素之----药物相互作用
药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关
• 依立替康3A4，3A5
• 紫杉醇2C8，3A4，3A5
• 拓扑替康3A4
• 替尼泊苷3A4
• 长春碱3A4
• 长春新碱3A4
• 长春瑞宾3A4
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
原发性肝病对化疗药物的影响 • 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒
Imatinib-肝损伤的病理表现
Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 2160–2161.
化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)
一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现 ，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄 疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死 ，肝纤维化或肝脂肪变性
肿瘤治疗肝损伤
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
1
药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
2
3
化疗药物的肝损伤
药物性肝损伤
药物性肝损害 —— 药物或 / 及其代谢产物引起的肝损害 （drug-in-duced liver injury， DILI） 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 药物性肝损伤占急性肝损伤的 50% ，是导致肝衰竭死亡的 主要原因
• 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂
• 二者合用导致化疗药物毒性增加
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4 • 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 • 阿糖胞甘3A4 • 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 • 阿霉素2D6，3A4 • 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5 • 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6， 2C9，2C18，2C19，3A4，3A5
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂 371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%) 神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它 30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
–肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右 –表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高
• 卡培他滨
–高胆红素血症，肝酶异常
常见引起肝损伤的化疗药物
• 伊立替康
–25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 –如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率
• 奥沙利铂
–60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张 综合症
脂肪肝增加了术后的 肝衰竭及 90 天内的死 亡率
Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065–2072.
分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗
利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）
• 单药应用可有轻微的肝酶上升
利妥昔单抗对HBV的影响
• 用药后可能导致乙肝病毒再激活！！
化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)
VOD(肝静脉阻塞综合征)
•
化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉 回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死
• 高剂量化疗时可能出现此并发症 • 典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有 疼痛的肝肿大及肝性脑病 • Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235 例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡 原因的第3位
HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义
药物
• 顺铂 • 阿霉素 • 紫杉醇 • 多西紫杉醇 • 长春新碱 • 长春瑞滨 • 伊立替康 • 足叶乙甙 • 阿糖胞苷 • 克拉红霉素 • 异环磷酰胺 • 环磷酰胺 •小分子络氨酸 激酶抑制剂 …….
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度超出 安全范围
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中 ( 或紧随其后 ) ， HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml • 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
• 大多为轻度异常
– ALT/AST升高发生率1-5%
• 严重肝毒性（临床试验数据） –3-4度转氨酶升高发生率 1-5.1% –3-4度胆红素升高发生率 0.4-3.5% • 已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告
Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol 2007, 13(48): 6608-6611 Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346
化疗相关肝损伤的诊断
• 应用化疗药物后出现的肝损伤症状
• 血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高
• 肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常 且排除其他病因 • 再次化疗时重复出现
• 肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变
需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相 鉴别
化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)
不良反应 胆红素 ALT/ AST 1级 ＞N~1.5N ＞N~ 2.5N 2级 ＞1.5~3.0N ＞2.5~5.0N 3级 ＞3.0~10.0N ＞5.0~20.0N 4级 ＞10.0N ＞20.0N
–2009，NCCN NHL指南重要更新
利妥昔单抗和病毒再激活
分子靶向药物的肝毒性
小分子酪氨酸激酶抑制剂
• 吉非替尼
• 厄洛替尼 • 伊马替尼
• 拉帕替尼
• 索拉菲尼 • 舒尼替尼
CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物） 可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性
分子靶向药物的肝毒性 ——Imatinib