工艺过程
氧化 将玉米浆、酵母膏、硫 将玉米浆、酵母膏、 酸铵、 酸铵、葡萄糖和水加到 发酵罐中搅拌， 发酵罐中搅拌，用氢氧 化钠调pH到 化钠调 到5.7~6.3，在 ， 120℃灭菌 ℃灭菌0.5h，通入无 ， 菌空气，降温到27~28℃ 菌空气，降温到 ℃ ，接入犁头霉菌孢子混 悬液， 悬液，维持罐压 5.88×104Pa。通气搅拌 × 。 28~32h。镜检菌丝生长 。 ，无杂菌
综述
概述 氢化可的松(Hydrocortisone)，化学名为11beta,17alpha,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮(11beta,17alpha,21trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)为白色(或几乎白色)结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续苦味，遇光渐变质。乙 醇或丙酮中略溶。熔点为212~222℃。比旋度为+162~+169?(1%乙醇) 氢化可的松能影响糖代谢，具抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用。临床主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾 病(如慢性肾炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)，变态反应性疾病(如支气管哮喘和药物性皮炎)，以及急性白血病及 眼炎等，也用于某些严重感染所致的高热。副作用：充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；重症高血压、精神病、消化 道溃疡和骨质疏松症忌用。 氢化可的松的合成路线 氢化可的松具甾体结构，含7个手性中心，全合成需30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外获得氢化可的松的方法是半合成。 半合成的原料是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到的薯芋皂素，薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟 基，B环带有双键，易于转化为DELTA4-3-酮，合成工艺相当成熟。比较它们的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、 F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯。从后者到氢化可的松，除将C-3羟基 转化为羰基，C-5,6双键移到C-4,5位，还需引入三个特定的羟基。有的较易进行。如3位的羟基经氧化可直接得到羰基， 同时还伴有DELTA5双键的转位。21上有活泼氢，可通过卤代之后引入羟基；利用DELTA16双键存在，经环氧化可引入 17羟基，并且由于甾环的立体效应使得该羟基刚好为a构型。最关键一步是11beta羟基的引入。 以薯蓣皂苷配基为起始原料，经加压消除开环得到孕甾双烯酮乙酸脂，经环氧化反应得到16a,17a-环氧黄体酮，再经沃 氏氧化，催化氢化反应，碘代反应生成蓝色犁头霉菌，经酯化反应得到最终产物 工艺过程 将犁头霉菌(Absidia Orchidis)在无菌条件下于26~28℃培养7~9天，待菌丝生长丰满，孢子均匀时，储存于冰箱备用。 氧化：将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖和水加到发酵罐中搅拌，用氢氧化钠调pH到5.7~6.3，加入0.3%的豆油。在 120℃灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到27~28℃，接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压5.88×104Pa。通气搅拌28~32h。 镜检菌丝生长，无杂菌。 用氢氧化钠溶液调pH到5.5~6.0，投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化8~14h。再投入 0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯 多次萃取，合并萃取液，减压浓缩至适量，冷却至0~10℃，过滤，干燥得氢化可的松粗品。mp>195℃。 母液中主要含alpha-异构体。 精制：将粗品加入16~18倍8%甲醇/二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至0~5℃。过滤，干燥，得 氢化可的松。mp205℃。 上述分离物再加入16~18倍甲醇及活性炭，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至0~5℃。过滤，干燥，得氢化可的松。 “三废”治理(1) 氧化还原法(2) 活性炭吸附法(3) 反渗透法处理(4) 离子交换法
将犁头霉菌 (Absidia Orchidis)在无菌条 在无菌条 件下于26~28℃培 件下于 ℃ 养7~9天，待菌丝 天 生长丰满， 生长丰满，孢子均 匀时， 匀时，储存于冰箱 备用
用氢氧化钠溶液调pH到 用氢氧化钠溶液调 到 5.5~6.0，投入发酵体积 ， 的0.15%的中间体化合物 的中间体化合物 乙醇溶液， 乙醇溶液，调节好通氧 氧化8~14h。再投入 量，氧化 。 0.15%中间体化合物乙醇 中间体化合物乙醇 溶液，氧化40h。滤出菌 溶液，氧化 。 发酵液多次萃取， 丝，发酵液多次萃取， 合并萃取液， 合并萃取液，冷却至 0~10℃，过滤，干燥得 ℃ 过滤， 氢化可的松粗品。 氢化可的松粗品。
目录
1. 2. 3. 4.
药物概述
合成路线
工艺路线
三废处理

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氢化可的松(Hydrocortisone)，化学名为 ， 氢化可的松 11beta,17alpha,21-三羟基孕甾 烯三羟基孕甾-4-烯 三羟基孕甾 3,20-二酮 二酮(11beta,17alpha,21二酮 trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)， ， 化学结构为： 化学结构为：
临床主要用于肾 上腺皮质功能不 足 药理作用 自身免疫性疾病
影响糖代谢， 影响糖代谢，具抗 抗病毒、 炎、抗病毒、抗休 克及抗过敏作用
也用于某些严重感 染所致的高热
急性白血病及眼 炎 变态反应性疾病(如 变态反应性疾病 如 支气管哮喘） 支气管哮喘）

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氢化可的松的生产工艺
工艺原理
犁头酶菌在氧化DELTA4-孕甾烯 孕甾烯-17alpha-羟基 羟基犁头酶菌在氧化 孕甾烯 羟基 21-乙酰氧基 乙酰氧基-3,20-二酮，得到氢化可的松的同时 二酮， 乙酰氧基 二酮 还得到一部分alpha-异构体，这些异构体可由重 异构体， 还得到一部分 异构体 结晶分离出来，再转化为醋酸可的松。 结晶分离出来，再转化为醋酸可的松。
为白色(或几乎白色 结晶性粉末 无臭，初无味， 为白色 或几乎白色)结晶性粉末，无臭，初无味， 或几乎白色 结晶性粉末， 随后有持续苦味，遇光渐变质。乙醇或丙酮中略溶。 随后有持续苦味，遇光渐变质。乙醇或丙酮中略溶。 熔点为212~222℃。比旋度为 乙醇) 熔点为 ℃ 比旋度为+162~+169?(1%乙醇 乙醇
主要为含 铬废水的 处理
对含有有机物的 含铬废水， 含铬废水，可以 用活性炭吸附的 方法除去六价铬 离子， 离子，其机理可 能是有机物可成 为连接金属离子 和碳的共吸物。 和碳的共吸物
活性炭吸 附法
离子交 换法

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参考文献
林吉文.甾体化学基础 北京 化学工业出版社， 林吉文 甾体化学基础.北京：化学工业出版社，1989:133~154 甾体化学基础 北京： 褚志义.生物合成药物学 第二版，北京：化学工业出版社， 生物合成药物学.第二版 褚志义 生物合成药物学 第二版，北京：化学工业出版社， 2000:647~675 郭勇.生物制药技术 北京：中国轻工业出版社， 生物制药技术.北京 郭勇 生物制药技术 北京：中国轻工业出版社，2000：225~238 ： 孟祥和，胡国飞.重金属废水处理 北京：化学工业出版社， 重金属废水处理.北京 孟祥和，胡国飞 重金属废水处理 北京：化学工业出版社，2001 刘锡葵，吕春潮，杨崇仁.薯蓣皂类的提取工艺 中国专利， 薯蓣皂类的提取工艺.中国专利 刘锡葵，吕春潮，杨崇仁 薯蓣皂类的提取工艺 中国专利， 99110020,2000 刘锡葵，吕春潮，杨崇仁.薯蓣皂类的提取工艺 中国专利， 薯蓣皂类的提取工艺.中国专利 刘锡葵，吕春潮，杨崇仁 薯蓣皂类的提取工艺 中国专利， 99119983,2000 乌锡康.有机化工废水治理技术 北京：化学工业出版社， 有机化工废水治理技术.北京 乌锡康 有机化工废水治理技术 北京：化学工业出版社，1999
由于11位附近没有活性官能团， 由于 位附近没有活性官能团，采用化学法引入羟基很困 位附近没有活性官能团 但生物氧化法完美地解决了这一难题， 难。但生物氧化法完美地解决了这一难题，即利用犁头霉 菌(Absidia Orchidis)，可立体选择性地引入 ，可立体选择性地引入11beta羟基 羟基
犁头酶菌氧化法
重症高血压、 重症高血压、精神病慎用
副作用
消化道溃疡和骨质疏松症忌用
充血性心力衰竭、 充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用

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合成路线
氢化可的松具甾体结构，含7个手性中心，全合成 氢化可的松具甾体结构， 个手性中心， 个手性中心 多步化学反应， 需30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低， 多步化学反应 工艺工程复杂，总收率太低， 无工业化生产价值。 无工业化生产价值。目前国内外获得氢化可的松的 方法是半合成。 方法是半合成。 半合成的原料是甾醇的衍生物。 半合成的原料是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得 到的薯芋皂素，从剑麻中得到的剑麻皂素， 到的薯芋皂素，从剑麻中得到的剑麻皂素，从龙舌 兰中得的到番麻皂素， 兰中得的到番麻皂素，从油脂废气物中获得的豆甾 醇和b-谷甾醇 从羊毛脂中提取的胆甾醇。 谷甾醇， 醇和 谷甾醇，从羊毛脂中提取的胆甾醇。这些都 可以作为合成甾体药物半合成原料。 可以作为合成甾体药物半合成原料。我国主要以薯 芋皂素为半合成原料
上述分离物再 加入16~18倍 加入 倍 甲醇及活性炭， 甲醇及活性炭， 加热回流使溶。 加热回流使溶。 趁热过滤， 趁热过滤，滤 液冷至0~5℃。 液冷至 ℃ 过滤，干燥， 过滤，干燥， 得氢化可的松。 得氢化可的松。 收率44~45%。 收率 。

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反应条件与影响因素

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精制
母液中主 要含 alpha-异 alpha-异 构体
将粗品加入 16~18倍8% 倍 甲醇/二氯乙 甲醇 二氯乙 烷溶液中， 烷溶液中，加 热回流使其全 趁热过滤， 溶，趁热过滤， 滤液冷至 0~5℃。过滤， ℃ 过滤， 干燥， 干燥，得氢化 可的松。 可的松。 mp205℃。 ℃