在1000ml反应瓶中加入N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5四氢-4-乙氧羰基-5-氧代-1H-苯并氮杂卓96.8g （0.25mol），乙醇500ml，浓盐酸250ml，加热回流反
·34·
化工中间体
Chenmical Intermediate
2012年第10期
应5h，冷却后调pH至7，二氯甲烷（60mlx3）提取，水 洗（50mlx3），有机层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色， 减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色色粉末状固体78.8g， mp125 128℃[7]，与文献值报道一致，收率86.8％。 ESI/MS(m/z): 316[M+H]+ 1.3.5 N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-5-甲胺基-1H苯并氮杂卓
在3000ml反应瓶中加入N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5四氢-5-氧代-1H-苯并氮杂卓72g(0.23mol)，33%甲胺 甲醇溶液1000ml，加热回流反应12h，冷却至室温,抽 滤，甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩至干，加3600ml甲醇溶 解残液，10℃以下加入硼氢化钠15g，室温反应1h， 反应完浓缩至干，加1000ml水溶解，二氯甲烷提取 (200mlx3)，有机层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色， 减压蒸除二氯甲烷得金黄色粘稠油状物70.2g，收率 92.82%。ESI/MS(m/z): 331[M+H]+ 1.3.6 N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-5-二甲胺 基-1H-苯并氮杂卓
在500ml反应瓶中加入4-(2-甲基苯甲酰基)氨 基苯甲酸51g(0.2mol)，氯化亚砜42.5g(0.4mol)，甲苯 150ml，加热回流6h，浓缩至干，加15ml甲苯冷冻，抽 滤，冷甲苯10ml洗涤的淡黄色固体42.8g，收率78.18% （暴露空气中有HCl产生，未测熔点）。ESI/MS(m/z): 274.5[M+H]+ 1.3.12 5-二甲胺基-N-[4-(2-甲基苯甲酰基)氨基苯甲 酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓
化合物的纯度>99%，总收率达13.71%。该工艺操作简单，反应条件温和，原料便宜易得，便于工业化生产。
关键词：莫扎伐普坦 合成方法 精氨酸加压素
中图分类号：TQ467
文献标识码：A
文章编号：T1672-8114(2012)10-032-04
莫扎伐普坦(mozavaptan)是由日本大冢制药株式会 社研制开发的一种抗利尿激素类新药，于2006年在日 本首次上市，用于治疗恶性肿瘤相关的抗利尿激素分 泌不足综合征时的低钠血症罕见病，上市剂型为30mg 片剂。莫扎伐普坦是目前全世界第二个批准上市的非 肽类V2受体拮抗剂。大冢制药的血管加压素V2拮抗剂 Physuline(mozavaptan)已在日本获得世界第一个许可证 推荐。与其他利尿剂不同的是其他利尿剂是通过增加 氯化钠的排泄来增加排尿量，而莫扎伐普坦则是在促 进水排泄过程中，不增加电解质排泄[1,2]。
在3000ml反应瓶中加入N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5四氢-5-二甲胺基-1H-苯并氮杂卓27.6g（0.08mol）， 甲醇1500ml，分批加入镁粉38.4g(0.16mol)，搅拌反 应5h，冰浴下滴加硫酸36ml(0.676mol)，加入活性炭 15g，硅藻土20g过滤，饱和碳酸氢钠调节pH8 9，蒸 除甲醇，二氯甲烷提取(200mlx3)，有机层无水硫酸钠 干燥，活性炭脱色，减压蒸除二氯甲烷得淡色油状物 10.8g，收率70.95%。ESI/MS(m/z): 191[M+H]+ 1.3.8 2-甲基苯甲酰氯
在1000ml反应瓶中加入54.4g(0.4mol)2-甲基苯甲 酰甲酯，氯化亚砜95g(0.8mol)，甲苯150ml，加热回流 6h，浓缩至干，备用(直接用于下一步)。 1.3.9 4-(2-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酸乙酯
在1000ml反应瓶中加入对氨基苯甲酸乙酯 49.5g(0.3mol)，二氯甲烷800ml，三乙胺85ml，5℃以下 滴加上步所制备的2-甲基苯甲酰氯，滴完维持5℃下反
第10期
O
O
NH 2 1
O
O
O
N
3
TOS O
O
N 5 T OS
N
N 7 T OS
莫扎伐普坦的合成方法研究
O
O
TO S NH
2
O
O
O
N TO S 4
HN
N 6 TO S
N
N 8H
O OH
O Cl
9
10
O O
NH O
11
O O
NH OH
12
O O
NH Cl
13
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N N
H N
O
O 14
பைடு நூலகம்线路1
试剂均为试剂级。 1.3 合成步骤 1.3.1 2-(N-对甲苯磺酰基)氨基苯甲酸甲酯
莫扎伐普坦的合成方法较多，但合成线路大体 相似。根据实验实际操作情况及利于工业化生产的 原则，决定如下工艺，从而避免了使用剧毒性，难 得且价格昂贵的化学试剂，如碘甲烷和二氧化铂， 避开了操作繁杂，实验条件苛刻等种种不利于工业 化生产的因素，提高了总收率，为工业化大生产铺 平了道路 。 [1-4]
本实验以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经分别 与对甲苯磺酰氯，4-溴丁酸乙酯缩合后在叔丁醇钾作 用下环合成苯并氮杂卓，再经脱羧，两次还原胺化，
在2000ml反应瓶中加入邻氨基苯甲酸甲酯272.5g （1.8mol），乙酸乙酯1000ml，三乙胺300ml，搅拌全 溶后分批加入对甲苯磺酰氯380g（2mol），加完后回流 反应12h，冷却室温后分别冰水（500mlx3），5％盐酸 （200mlx3），冰水（200mlx3）洗涤，有机层无水硫酸 钠干燥，活性炭脱色，旋蒸去除乙酸乙酯，得淡黄色 颗粒状固体518.8g，mp:110 115℃(m/z)[5]，与文献值报 道一致，收率94.24％（直接用于下一步反应）。ESI/ MS(m/z): 306[M+H]+ 1.3.2 2-(N-对甲苯磺酰基-N-乙氧羰丙基)氨基苯甲酸 甲酯
作者简介：徐伟（1984-），男，硕士研究生，助教，从事药物合成研究
脱对甲苯磺酰基保护等反应而制备得到重要的中间体 5-二甲氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓。其再与以 邻甲基苯甲酸为原料，经酰化，缩合，水解，酰化所 得中间体4-(2-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯对接而得 到目标产物莫扎伐普坦。本方法具有工艺简单、反应 条件温和、原料便宜易得和产品光学纯度高（>99％） 等优点，有工业化生产价值。尤其是在制备5-二甲胺 基-2,3,4,5－四氢-1H-苯并氮杂卓过程中，改变了文 献以多聚磷酸为反应试剂的办法，改用甲醇和镁粉， 其优点有二：一是改正了反应体系需要高温，电动搅 拌，反应物易黏附于瓶壁等不利于操作和反应的缺 点；二是减少了副反应的发生，所得产物纯度较好， 可直接用于下步反应。以邻氨基苯甲酸甲酯计，反应 总收率达到13.71％。 1 实验部分 1.1 仪器
在3000ml反应瓶中加入甲醇钠120g，甲苯 3000ml，搅拌加热蒸除所含水分至馏分恒定，维持蒸 馏状态并1h内滴加2-(N-对甲苯磺酰基-N-乙氧羰丙基) 氨基苯甲酸甲酯200g（0.476mol）/甲苯1500ml，滴完继 续蒸馏至馏分恒定，约需要4h，反应完，冷却，水洗 （1000mlx3），有机层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色， 减压蒸除甲苯，得淡褐色油状物102.4g，收率55.44％。 ESI/MS(m/z): 388[M+H]+ 1.3.4 N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯 并氮杂卓
在3000ml反应瓶中加入2-(N-对甲苯磺酰基)氨基 苯甲酸甲酯305g（1mol），碳酸钠122g（1.2mol）， 二氯甲烷1500ml，搅拌下滴加4－溴丁酸乙酯234g （1.2mol），滴完回流反应1h，反应液冷却，水洗 （500mlx3），有机层无水硫酸钠干燥，活性炭脱
色，减压蒸除二氯甲烷，得白色（微黄）粉末状固 体327.3g，1700ml甲醇重结晶，60g活性炭脱色，得 白色粉末状固体296.4g，收率：70.74%，mp：100 102℃[6]，与文献值报道一致。ESI/MS(m/z): 420[M+H]+ 1.3.3 N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-4-乙氧羰基-5氧代-1H-苯并氮杂卓
·32· 科研开发
化工中间体
Chenmical Intermediate
莫扎伐普坦的合成方法研究
徐伟* 王翼 詹长娟 王华 刘显明 （南京理工大学泰州科技学院化工院 江苏 泰州 225300）
2012年第10期
摘要: 以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经N-对甲苯磺酰化，N-烃化，环合，脱羧，两次还原胺化，脱保护，缩合等反应制得莫扎伐普坦。目标
应0.5h后改室温反应5h，反应液水洗(200mlx3)，有机层 无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压蒸除二氯甲烷得 淡黄色固体78.6g，收率92.5%。ESI/MS(m/z): 284[M+H]+ 1.3.10 4-(2-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酸
在500ml反应瓶中加入4-(2-甲基苯甲酰基)氨基 苯甲酸乙酯70.8g(0.25mol)，1N的氢氧化钠溶液400ml, 室温水解至固体全溶，加入30g活性炭过滤，滤液冰 浴下盐酸调节pH至5 6，抽滤，水洗，烘干的白色 固体60.9g，收率95.3%，mp：>280℃。ESI/MS(m/z): 256[M+H]+ 1.3.11 4-(2-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯
[3] Proctor GR, Thomson RH, et al. Azabenzocycloheptenones. PartⅡ.
Dieckmann Cyclisation of Aryaminoesters[J]. Journal of the Chemical