心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。

本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。

1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。

2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。

2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。

随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。

目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。

1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。

心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。

目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。

如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。

按病因可分为获得性和遗传性。

获得性心脏离子通道病通常与心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常及中毒等因素有关。

1. 1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一个被发现的离子通道病,指具有心电图上QT 间期延长,T 波异常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室速、晕厥和猝死的一组综合征。

遗传性LQTS 有两种形式:Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 综合征(JLNS) [4 ]。

已发现8 个基因与RWS综合征有关(表1) ,分别是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。

LQT1 的相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码缓慢延迟整流钾通道( Iks ) α亚基,其突变使Ikr电流减弱。

LQT2 相关基因HERG(KCNH2) 位于染色体7q35 - 36 ,为编码快速延迟整流钾通道( Ikr ) α亚基,其突变使Ikr 电流减弱。

LQT3 相关基因SCN5A 位于染色体3q21 - 24 ,为编码钠通道α亚基,其突变使INa电流增强。

LQT4相关基因定位在染色体4q25 - 27 , 为编码Ankyrin2B 蛋白,相关基因突变导致锚蛋白AnkyrinB 功能异常,引起Ca2 + 动力学异常。

LQT5 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。

LQT6 相关基因KC-NE2 (MiRP1) 也位于染色体21q22 ,为编码Ikr通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。

LQT7 相关基因KCNJ2 位于染色体17q23. 1 - 24. 2 ,为编码内向整流钾通道( Ik1 ) 亚基,其突变使Ikl电流减弱。

LQT8相关基因是Cav1. 2 ,为编码L2型钙通道α亚基,相关基因突变导致L2型钙通道失活延缓、QT 间期延长[6 ],即《Cell》杂志曾报道过新发现的Timothy 综合征[5 ] 。

3 个基因和JLNS 有关,它们分别是JLN1、JLN2 和JLN3。

JLN1 相关基因KCNQ1 位于染色体11p15.5 ,为编码Iks α亚基,其突变使Iks电流减弱; JLN2 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks电流减弱;JLN3 目前尚不清楚其相关基因。

除LQT4 外,其它相关基因均为编码离子通道蛋白基因,其突变可引起与之相对应的离子通道功能的增强(内向电流增强) 或减弱(外向电流减弱) ,最终导致QT间期的延长。

表1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。

目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道α 亚单位基因是SCN5A。

SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定[7 ]。

已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。

有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。

有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流的增加,导致AP 平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况[3 ]。

1. 1. 3 CPVT CPVT 是一种严重的遗传性心律失常。

临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30 %～50 %。

目前研究发现,CPVT 的致病基因为RyR2 和CASQ2。

RyR2 基因突变引起的CPVT 呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传[8 ]。

RyR2 位于1 号染色体q42 - 43 ,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 + 释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。

在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2 + 浓度的调节发挥重要作用。

目前研究支持通过RyR2 的Ca2 + 渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。

最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2 通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + ,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。

有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加) 、增加胞内Ca2 + 负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值[3 ]。

cAMP 依赖的蛋白激酶A(PKA) 是调节RyR2 通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与β肾上腺素能受体结合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相关基因的突变增强了RyR2 与PKA 的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2 产生过度磷酸化作用,同时RyR2 与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。

CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11 - p13. 3 ,编码399 个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2 蛋白。

CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内, 是心肌细胞内主要的钙离子库。

CASQ2 蛋白在肌浆网对Ca2 + 的储存、降低肌浆网内游离Ca2 + 浓度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌浆网腔内主动转运Ca2 + 过程中将发挥重要的作用。

对CASQ2 功能的研究发现,CASQ2 基因突变降低了CASQ2 蛋白结合Ca2 + 的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2 + 浓度和(或) 改变Ca2 + 释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2 + 的反应性,来破坏Ca2 + 介导的Ca2 + 释放过程[9 ]。

当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。

1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的诊断名称[10 ]。

至今,已发现SQTS 的3 个致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分别将SQTS 命名为SQT1、SQT2 及SQT3。

SQT1 可由HERG基因的N588K突变所引起,N588K突变导致Ikr 电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。

SQT2 是由编码Iks 离子通道α亚单位的KCNQ1 基因V307L 突变使Iks 功能增强。

2005 年Priori 等[11 ]又确定SQT3是编码Ik1 钾通道KCNJ2 基因G514A 突变引起,基因突变增强了Ik1 ,加速终末期复极,缩短动作电位时程。

目前Brugada 等认为QT 间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。

1. 2 获得性心脏离子通道病获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。

在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。

许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA 离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT 间期的延长,诱发心律失常。

少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。