〇 为了增加反应收率，在反应器型式上可选择浆式、锚式、框式 中南大学制药工程系
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等，可根据反应特点来选定。
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4. 反应条件的优化
必要性：实验室获得的最佳反应条件不一定能完 全符合中试放大要求 优化主要因素：如 放热反应的加料速度、
搅拌效率、 反应罐的传热面积与传热系数、 制冷剂等 进行深入研究，掌握其在中试装置中的变化规律，得到 更为合适的反应条件。 如： 加料，改一次投料为分次投料 降温，用冷冻盐水、5℃水
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第二十三章 制药工艺放大研究
中试放大的概念及影响因素 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
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第一节 概述
一、中试放大的概念
概念
中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路线 与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。
规模
一般在实验室规模上放大50 ~100倍； 对于细胞培养，通常采用10~30L以上反应器进行放大研 究。采用吨级发酵罐进行中试，更为有利； 也可结合药物的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中 试放大规模
3.中试一般设备
l0L、50L、100L、200L、500L反应器、高压釜 配套20L高真空蒸馏装置、真空泵、水冲泵、 高位槽、储罐 蒸汽管、冷冻管 分离罐、离心机、板框过滤机、粉碎机 双锥干燥器、烘箱
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二、研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质及型式的选择 3. 搅拌型式及搅拌速度的考察 4. 反应条件的优化 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 安全生产与“三废”防治措施的研究 7. 原辅材料和中间体的质量监控 8. 消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期 的计算
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2. 放大过程
逐级放大 工艺，每 级放大约 5~10倍
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3. 放大方法
单位发酵液体的通气搅拌功率相同、空气流量相 同的原则进行放大
计算搅拌功率、搅拌器叶尖速度、通气量、空气的线速 度
KLα相同的原则进行放大
KLα既是生物反应器的供氧特征，也反映了细胞对溶解 氧的需求； 在很多情况下，溶解氧是生物反应的限制性因素，是生 物反应过程中的关键控制参数
相似准数的几种情形
几何相似性
〇两体系的对应尺度具有比例性。反应器的各个部件
的几何尺度(高度、内径、搅拌器等参数) 按比例放 大，放大倍数是反应器体积的增加倍数。
运动相似性
〇两体系的各对应点的运动速率相同。
热相似性
〇两体系的各对应点的温度相同。
化学相似性
〇两体系的各对应点的化学物质浓度相同。
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〇物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动
强度等
意义
中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必 不可少的重要一部分； 解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题； 为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试 验提供一定数量的药品。
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二、工业化制药对工艺的要求
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小试工艺——无水状态下的真空浓缩。在实验室条件下好操作， 但中试失败的几率比较高 〇 原因：中试的反应设备，浓缩物贴在罐壁，很难去处理。 〇 可否在最后的浓缩物可以加入一种溶剂进行溶解？实际很 难，因为浓缩物紧贴在罐壁，搅拌不到，造成反应不能完成。
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2. 设备材质及型式的选择
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一、中试的前提条件
1. 对小试工艺的要求
工艺过程明确，操作条件确定，产品收率稳定， 质量可靠； 建立了产品、中间体及原料的标准与分析方法； 提出所需的一般设备和某些特殊设备及管道材质 的性能； 有初步的三废处理方案和安全生产的要求。
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原辅料中的微量杂质，可能使催化剂中毒，或引起副反 应，或影响产品的质量。 要求采用易得的工业原料来重复实验，结合工艺研究制 定原材料质控标准。
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3. 反应规模
在放大过程中，反应器规模对化学反应过程和 生物反应过程及单元操作有量变到质变的影响。
〇非理想的物料流动状态对传热和传质、混合影响大
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四、放大方法的应用
(一)、化学反应器的放大 方法：采用经验放大法 放大原则
对间歇式反应器，以单位体积中反应液的搅拌功率相同。
〇 放大前后搅拌功率与反应液的体积之比是常数，从模型反应器估算
出放大反应器所需要的体积 〇 对于不通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径之间的 关系, 由内径推算放大反应器的体积 〇 对于通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径、通气量 之间的关系，由内径推算放大反应器的体积
第二节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 概念
凭经验通过逐级放大（实验室装置、中间装置、中型装置 和大型装置）来摸索反应过程和反应器的规律。
放大的规模用放大系数表征
放大后的规模与放大前的规模之比称为～。 比较的基准—每小时投料量、每批投料量或年产量等。
采用前提条件：放大前后装置的操作条件完全相同 适用性：目前的基本方法，适于反应器的搅拌形式、 结构等反应条件相似的情况，放大倍数不宜过大。 特点
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特点
只适应于物理过程，应用于反应器中的搅拌器 与传热装置等的放大 不适宜于化学反应过程和生化反应过程
〇在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交
织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、 传热相似、传质相似、相反应相似是不可能的。
不能完全实现几何相似
〇当反应器体积放大10倍时，反应器的高度和直径均
对于连续反应器，以混合时间相同的原则，通过量纲分 析，对于几何相似的反应器进行放大。
〇 大型反应器中，反应过程中返混问题严重，均匀快速混合为限制因
素
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(二)、生物反应器的放大
1. 放大策略的选择 培养密度和反应器体积之间平衡
生物反应器放大的主要限制因素是溶解氧的限制、培 养基质的限制和代谢废物积累。
优化方法：正交实验
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5. 工艺流程和操作方法的确定
必要性：中试阶段处理物料量增加，反应与后处理的操作 方法适应工业化生产的要求 特别注意几个问题： 缩短工序，简化操作，研究采用新技术、新工艺、新设 备，以提高劳动生产率； 减轻劳动强度，尽可能采用自动加料和管线输送。 通过中试放大确定简单明确的生产工艺和生产操作方法 原则：越简单越好，越明确越好 原因：操作方法一旦交付，不是制订人而是操作工人使 用，若操作过程复杂，某一个环节出现问题，造成一些 不可预见的事故
优点: 可靠程度高(每次放大均建立在实验基础之上，至少 经历了一次中试实验)； 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中的问题很难提出解决 方法; 改变反应条件或反应器的结构无法改进反应器。
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二、相似模拟放大
概念
根据相似理论，保持无量纲特征数（相似准数） 相等的原则进行放大。
对于生物反应器，规模的变化还会引起生物学 参数的变化。
〇小试与生产罐存在KLα(体积传氧系数)、溶解氧与
二氧化碳、搅拌通气与细胞受剪切损伤的显著差 异，改变细胞的生长和代谢过程，造成个体变异和 群体不稳定。
4. 影响放大的其他因素
物料输送、设备腐蚀、搅拌效率等工程问题
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2. 对装置的要求
根据反应类型、操作条件等选择和设计，考虑对材质和形 式的要求(特别是腐蚀性物料)，按照工艺流程进行安装 。 也可在适应性很强的多功能车间中进行 。
拥有各种规格的中、小型反应器和后处理的分离纯化设备 反应器具有搅拌，搅拌器采用的电机最好采用无级调速 反应器具有各种配管，可以通蒸汽、冷却水或冰盐水等，还附有蒸 馏装置可以进行回流或分馏，以及减压分馏等。 有的反应器还配备有中、小型离心机等，固-液混合物过滤一般采 用小型移动式压滤器。
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系
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第三篇 制药工艺共性技术
第十二章 反应器 第十三章 制药工艺计算 第十四章 制药工艺放大研究 第十五章 制药三废处理
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放大11/3倍，而不是10倍。
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三、数学模拟放大
概念
用数学方程式表述实际过程和 实验结果，通过计算机模拟研 究、设计、放大。
采用数学模拟进行工艺放大， 主要取决于预测反应器行为的 数学模型的可靠性。 特点
能进行高倍数放大，缩短放大 周期； 精确建模困难； 代表放大的发展方向。
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3. 搅拌型式及搅拌速度的考察 必要性与重要性
小试时由于物料体积小，搅拌效率高，传质、 传热问题表现不明显； 中试时由于物料体积增大，造成搅拌效率发生 变化，使传质、传热问题表现突出。
考察内容
在中试放大中必须根据物料性质和反应特点， 研究搅拌器的形式和搅拌转数对反应的影响规 律 选择合乎要求的搅拌器和适宜的搅拌转速。 如 氟罗沙星合成中第四步中间体的制备
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