小分子抗癌药埃罗替尼综述12药研班杨晓靖摘要：本文对埃罗替尼的理化性质，上市情况，药理，药效，毒理研究，国内外研发情况以及合成路线进行了综述，并对各条路线进行了分析比较，初步提出了合理的合成路线。
关键词：埃罗替尼抗癌药合成路线1埃罗替尼简介埃罗替尼，又称伊诺替尼、厄洛替尼，英文名为Erlotinib，商品名为塔西法（Tarceva)、特罗凯，CAS：183319-69-9。
目前上市的为其盐酸盐形式。
1.1理化性质埃罗替尼化学式为：C22H23N3O4·HCl化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐英文化学名称：N-(3-Ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amine hydrochloride分子量：429.9熔点：228-230℃盐酸埃罗替尼微溶于水和甲醇，几乎不溶乙腈和丙酮等溶剂。
当pH 值为2时溶解度达到最大，约为0.4mg/ml化学结构式如下：性状：白色粉末固体1.2上市情况埃罗替尼是由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发的4—苯氨基喹唑啉类口服抗肿瘤新药。
2004年11月美国FDA 批准上市治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三线疗法[1,2]。
2005年9月在欧洲通过审批上市。
2005年11月2日Genentech 公司和OSI公司联合宣布埃罗替尼合用吉西它滨用于晚期胰腺癌一线治疗获美国FDA批准。
此外埃罗替尼是FDA九年来批准的首个胰腺癌治疗药物，也是首个作为一线疗法在Ⅲ期临床研究中对晚期胰腺癌患者显示生存益处的药物。
2007年进入中国，目前已在全球80多个国家上市。
上市制剂为片剂，规格有25mg、100mg、150mg三种适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌1.3药理作用埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂。
其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)。
其作用机制是在细胞内通过抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR-TK磷酸化。
阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖，分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡[3、4]。
此外，埃罗替尼的抗癌活性除对EGFR的抑制，还可强效抑制生长和存活依赖于ErbB2激活的肿瘤，如从MMTV(小鼠乳房肿瘤病毒)一ErbB2转基因小鼠中分离出的乳腺癌细胞。
1.4药效体外研究结果显示[5]，Erlotinib具有广谱抗癌效应。
其中对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC)、肾癌、结肠直肠癌、非何杰金淋巴瘤、胃癌、腹膜癌、胰腺癌、膀胱癌均有良好的敏感性，且Erlotinib的抗癌作用有明显的剂量依赖性。
在裸鼠中进行的体内实验显示，Erlotinib可有效阻止肝及人类头颈部癌细胞(HNS)异种移植物中EGF诱发的EGFR自磷酸作用。
药动学研究表明，埃罗替尼口服吸收充分但较缓慢，单剂口服给药150mg后平均达峰时间为3h，最高血药浓度(1.136±0.865)ug/ml生物利用度接近80％。
血浆蛋白结合率可达到90％-95％。
该药80％经细胞色素cYP3A4代谢，主要代谢产物OSI420,OSI420也能抑制EGFR 的活性，其代谢学特点与埃罗替尼相似。
埃罗替尼在体内的过程符合非房室模型，半衰期为(24.43-14.69)h[6]。
1.5毒理在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。
在基因毒性研究中，埃罗替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。
已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。
在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了埃罗替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。
埃罗替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。
当家兔埃罗替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。
器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。
但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的埃罗替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。
1.6知识产权情况通过在美国专利全文数据库查询得到埃罗替尼的主要相关专利有盐酸埃罗替尼固体无定形分散形态的制备、晶型结构制备过程、合成方法、联合用药4个方面。
国内的专利为：一种盐酸厄洛替尼的制备方法（200710172779.5）盐酸厄洛替尼的制备工艺（201210022675.7）1.7国内外研发情况本品由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发，2007年进入中国市场。
目前市场上主要有印度版和罗氏版两种药。
国内药厂没有生产，主要依赖于进口。
国内关于埃罗替尼的联合用药、临床治疗情况、合成方法等的研究已经开展，但尚不够完善。
2埃罗替尼合成工艺2.1路线一以3,4-二羟基苯甲醛为反应原料[7]，在DMF溶液中经2-溴乙基甲基醚醚化得到3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛，然后在甲醇溶液中与盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐作用得到3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈，在乙酸中经浓硝酸硝化，在甲醇中以三氯化铁为催化剂，80%水合肼为还原剂还原硝基，还原产物中的氰基在盐酸存在的条件下水解得到邻氨基苯甲酰胺，然后水解产物与甲酸发生关环反应得到6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮，经氯化亚砜氯氯化,二氯甲烷纯化得到4-氯6,7-二（2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，氯化产物与3-氨基苯乙炔在DMF 中反应得到目标产物盐酸埃罗替尼。
该合成路线操作繁琐，硝化反应使用了较多的酸，增加了反应成本而且后处理产生废水多，不利于环保。
并且产品的收率和纯度不高。
2.2路线二以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料[8]，四丁基碘化铵为催化剂，脱气丙酮为溶剂，经2-溴乙基甲醚醚化为3,4-二（2-甲氧乙氧）苯甲酸乙酯，反应时间为64h, 3,4-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶解在乙酸中经硝酸硝化得到硝化产物，硝化产物在以PtO2·H20为催化剂的条件下催化氢化得到2-氨基-4，5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐在甲酸胺、甲酰胺体系中关环得到6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮，经草酰氯氯化后再与3-氨基苯乙炔反应得到盐酸埃罗替尼粗品，经柱层析法纯化后得到纯度较高的盐酸埃罗替尼。
该路线操作复杂，反应时间长，使用了一些毒性较大的试剂，目标产物需要经色谱柱纯化，提高了生产成本。
2.3合成路线三此路线6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料[9]，首先在氢溴酸的作用下脱掉甲基，再通过乙酸酐引入乙酰基保护，然后经草酰氯氯化，再与3-氨基苯乙炔发生亲和取代反应，然后在含有氨水甲醇溶液中脱掉乙酰基，最后与2-碘乙基甲醚作用引入甲氧基乙氧基侧链。
此反应增加了反应步骤，使总产率不高。
2.4合成路线四在路线一的基础上有人进行了改进[10]。
以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，以2-溴乙基甲基醚为卤代烃进行O-烷基化得到3,4-二-(甲氧乙氧)苯甲醛、再在甲醇溶液中与吡啶，盐酸羟胺反应生成苯腈、乙酸酐中以浓硝酸为硝化剂进行硝化、以铁粉为还原剂乙酸溶液为溶剂对硝基进行还原得到2-氨基-4,5-二-(2-甲氧乙氧)苯腈(a)；3-乙炔苯胺与N，N-二甲基甲酰胺在冰乙酸的催化下生成N’-(3-乙炔苯胺)-N，N-二甲基甲脒(b)；(a)与(b)在冰乙酸的催化下反应得到了埃罗替尼。
此方法缩减了操作步骤，比较好为最优方法。
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