图 1 动态动力学拆分 Figure 1 Dynamic kinetic resolution
根据底物的类型不同可选择不同的消旋化方法, 常 用的消旋化方法有[11]: (1)热消旋; (2)碱催化的消旋化; (3)酸催化的消旋化; (4)酶催化的消旋化; (5)通过形成席 夫碱消旋化; (6)通过氧化还原和自由基反应的外消旋 等. 但这些方法都有一定的局限性, 如热消旋要求底物 必须具有热稳定性且在加热的条件下能够发生消旋化; 碱催化的外消旋要求底物手性中心带有一个酸性质子, 在碱作用下易于烯醇化; 通过形成席夫碱消旋化方法一 般适于手性中心带有伯胺基团的底物等. 有些手性化合 物的底物不易消旋, 而产物却易发生消旋时, 上面的方 法就不易使用. 最近发展起来的使用酶/过渡金属配合 物结合的反应(EMCRs)用于动态动力学拆分较好地解 决了这一难题[12]. 该系统适应的底物范围广, 它能拆分 各种醇、二醇、功能化的醇、胺及烯丙基酯等. 用金属 配合物消旋化底物主要有两种方式: (a)经过氢转移反应 的消旋化和(b)通过形成 π-烯丙基络合物的方式的消旋 化(图 2)[13].
图 3 外消旋化催化剂 Figure 3 Racemic catalysts for the DKR
图 2 金属催化的消旋化方法 Figure 2 General methods for metal-catalyzed racemization
自 Willians 课题组首次报道用脂肪酶-钯结合“一 锅法”拆分丙烯酸酯[14]和脂肪酶-钌串联拆分仲醇[15]后, 适于动态动力学拆分的各种催化剂被设计出来, 并取得 了满意的结果, 如催化剂 1～5(图 3). 在这些催化剂中 最常用的是二聚钌配合物[Ru2(CO)4(µ-H)(C4Ph4COHO-
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(1)动力学拆分过程不可逆; (2)底物(SS)的构型不稳定, 能在选定的反应条件下现场消旋化, 且它的立体异构化 速度 krac 相对于反应速度 kS 足够大, 一般 krac＞10kS; (3) 选择性 E (kR/kS)不能低于 20; (4)产物(PR)在反应条件下 能够稳定存在且不易发生消旋化[9]. 同时还要考虑选择 的消旋化条件不能影响酶的拆分效果及溶剂和温度对 酶的影响[10].
Sheldon 课题组[20]2002 年报道用催化剂 5, Novozym- 435, PCPA 和 2',2,6,6'-四甲基哌啶-N-羟氧基 (TEMPO)系统动态动力学拆分 1-苯基乙醇, 转化率 91%, 产率 76%, 对映选择性 99% ee, 化学选择性不高. 2004 年 Kim 和 Park 课题组[21]用 3a 作外消旋催化剂, LPS-TN-M 作生物拆分剂, 乙酸三氟乙酯作酰基供体在 离子液体六氟磷酸 1-甲基-3-正丁基咪唑([BMIM]PF6)中 对仲醇进行了动态动力学拆分, 研究结果表明用离子液 体作溶剂使外消旋催化剂的活性加强, 反应时间缩短, 产物收率和对映选择性有所提高. 各种金属-酶催化系 统动态动力学拆分 1-苯基乙醇(7) (Eq. 1), 结果见表 1.
动态动力学拆分是指在进行动力学拆分的同时加 入消旋催化剂将无用的光学异构体现场立体转化, 从而 达到由消旋体直接转化成单一光学纯度化合物的方法, 该法克服了经典动力学拆分最高产率只有 50%的缺陷, 是目前手性拆分方法研究的一个新的热点[1～4], 特别是 配合使用酶催化拆分和过渡金属配合物现场消旋化的 动态动力学拆分(DKR), 作为制备手性化合物的一个有 利工具, 引起了人们的极大关注[5～7]. 本文仅就近几年 来这方面取得的应用研究做简要的介绍和评述.
* E-mail: zhanhui@ Received August 2, 2004; revised November 2, 2004; accepted November 25, 2004. 国家自然科学基金(No. 20477009)资助项目.
No. 7
张占辉等：酶-过渡金属配合物催化的动态动力学拆分研究进展
2005 年第 25 卷 第 7 期, 780～787
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 25, 2005 No. 7, 780～787
酶-过渡金属配合物催化的动态动力学拆分研究进展
张占辉 a,b
刘庆彬*,a
(a 河北师范大学化学化工研究所 石家庄 050091)
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有机化学
Vol. 25, 2005
2.1 动态动力学拆分仲醇
Willians 课题组[15]首次报道的用酶-金属结合动态 动力学拆分仲醇, 用[Ir(coe)Cl]2/PSL (Pseudomonas species Lipase), [Rh(cod)Cl]2/PFL (Pseudomonas fluorescens Lipase)和 Rh2(OAc)4/PFL 催化系统, 在邻菲咯啉、苯乙 酮和碱存在下, 乙酸乙烯酯作为酰基供体, 虽然最好的 结果仅为 76%的转化率和 80% ee, 但通过此实验证明金 属和酶结合的“一锅法”动态动力学是可行的. Bäckvall 课题组[16]对该方法进行了改进, 他们用 1 作为消旋化催 化剂, 热稳定性好的脂酶 CALB(商品名 Novozym-435®) 作为生物催化剂, 乙酸对氯苯基酯作为酰基供体, 使产 物的收率和对映选择性有了很大提高. Park 课题组[17]发 现茚基-钌 2 是一个极好的消旋化仲醇的催化剂, 在三 乙 胺 和 催 化量 氧 气 存 在 下 , 在 60 ℃ 用 固 定 化 脂 酶 Pseudomonas cepacia lipase (PCL, 商品名 PS-C)催化拆 分仲醇, 取得了更好的结果, 最高收率达到 98%, 对映 选择性达到 99% ee. 该课题组[5]还发现用催化剂对甲基 异丙基苯基-钌 3 不需要氧气也能达到相似的结果. 2002 年他们[18]又合成了氨基环戊二烯基-钌配合物(4), 发现 它是一个更好的消旋化催化剂, 光活性的(S)-1-苯基乙 醇仅用 4%的 4, 在室温下 30 min 能完全消旋化. 这个新 的催化剂可以与 Novozym-435®酶结合动态动力学拆分 仲醇, 用乙酸异丙基酯作为酰基供体, 加入碳酸钠或分 子筛, 得到了非常好的结果. 该系统用高活性的乙酸异 丙基酯作为酰基供体, 除使酶的用量减少外, 还克服了 先前用 PCPA 作酰基供体给后处理过程带来的麻烦, 因 为反应完后, 过量的乙酸异丙基酯可以通过减压蒸馏除 去. 在合成配合物 4 的基础上, 该课题组又制备了一系 列氯化氨基环戊二烯基钌配合物, 并以(S)-1-苯基-2-丁 醇为底物考察了氨基和环戊二烯基带有不同取代基对 外消旋速度的影响, 并对外消旋机理进行了研究[19]. 在 氘代苯溶液中, 钌配合物 4, 1-苯乙醇在叔丁醇钾作用下 生成钌的氢化物 6, 4 在碳酸钠作用下在异丙醇溶液中回
CC4Ph4)] (1), 如催化剂 1 和生物催化剂 Candida antarctica lipase B (CALB)结合, 以对氯苯乙酸乙酯作为酰基 体的 DKR 方法拆分仲醇, 对于大部分底物乙酰化产物 的分离产率为 78%～92%, 对映选择性达到 99% ee[16]. 在催化剂 1 作用下醇的外消旋化机理如图 4 所示, 由于 该催化剂适于的底物范围广, 它是目前酶催化的 DKR 中使用最多的催化剂.
Abstract The dynamic kinetic resolution (DKR) of racemic compounds provides one of the most convenient and efficient routes to a wide range of enantiomerically enriched molecules. New strategy of the combined use of enzymes and transition metal catalysis has extended the scope of dynamic kinetic resolution. A key feature of this methodology is the use of metal catalysts for the in situ racemization of enzymatically unreactive enantiomers in the enzymatic resolution of racemic substrates. It overcomes the limitation of the maximum 50% yield in the traditional kinetic resolution. In this way, all of the substrate could be converted into a single product isomer with a 100% theoretical yield. An account on its recent advances and applications was briefly reviewed. Keywords dynamic kinetic resolution; enzyme; transition metal catalysis
(b 南开大学元素有机化学国家重点实验室 天津 300071)
摘要 动态动力学拆分是合成具有光学活性化合物最方便和最有效的方法之一. 酶和金属配合物的结合扩展了这个方 法的使用范围, 该方法的主要特征是用酶催化拆分和金属催化原位外消旋化未反应的底物, 克服了经典动力学拆分最 高产率只有 50%的缺陷. 概述了近几年这方面的研究进展. 关键词 动态动力学拆分; 酶; 过渡金属催化剂
图 4 催化剂 1 作用下醇的外消旋化机理 Figure 4 Proposed mechanism for the racemization of alcohols catalyzed by 1