对血小板聚集没有直接作用 。利伐沙班对 Xa因子
加 (复发静脉血栓事件 : 314% vs 116% ) ,而出血事
活性及凝血酶生成的抑制呈剂量相关 ,随剂量增加
件略少 ( 518% vs 812% ) 。6 个月后如果继续应用
凝血酶原时间 ( PT)逐渐延长 。口服 10mg利伐沙
艾卓肝素皮下注射 ( 215m g)抗凝治疗 [ 5 ] ,虽然可进
1 凝血启动抑制药 血栓形成是机体维持脉管系统结构完整性的 一种防护性反应 。血管内皮损伤后暴露出胶原纤 维和组织因子 ,其中胶原纤维活化了血小板 ,而暴 露的组织因子与血液中的 Ⅶa 结合形成 Ⅶa /组织
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
替法可近 (重组 TFP I, tifacogin)从肝脏清除 , 其半衰期只有几分钟 ,必须连续静脉输注才有效 。 弥散性血管内凝血 (D IC)是重症感染患者的常见 死亡原因 ,炎症导致的广泛血管内皮损伤暴露出的 大量组织因子激活了体内凝血系统 ,适当的抗凝治 疗抑制凝血系统的活化 ,有可能减少 D IC的发生 , 从而改善患者的预后 。替法可近已经在脓血症患 者中进行了评价 ,但结果不理想 。已经结束的一项 Ⅲ期临床研究结果显示 [ 2 ] ,与安慰剂比较替法可近 组出血发生率显著增高 ,但临床疗效终点两组间没 有显著性差异 。替法可近另一项 Ⅲ期临床研究正 在重症社区获得性肺炎患者中进行 。 112 重组线虫类抗凝肽
心病患者中所进行的临床研究显示 ,因子 Ⅶai没有
艾卓肝素的半衰期与 AT的相似 ,长达 130h,
带来死亡 、心肌梗死 、再次血运重建等主要终点事
因半衰期长 ,艾卓肝素可每周皮下给药 1 次 ,较磺
件的下降 ,结果令人失望 ,对因子 Ⅶai未进行进一
达肝素使用更方便 ,但与磺达肝素一样没有特异性
步开发 。
蛋白的结合 。因皮下注射后具有极好的生物利用
时间 3 ～6 个月 。试验结果显示 ,对于 DVT患者 ,
· 10 ·
2010 第 8卷 第 2期
专 家 评 说 临床药物治疗杂志
C lin ica lM e d ica tio n J o u rna l
艾卓肝素与传统抗凝药物相比临床疗效相似 (复发
达肝素发生不能控制的出血 ,应用鱼精蛋白中和磺
内有活性的因子 Ⅶa竞争性地结合组织因子 ,通过
达肝素效果不佳 ,一种促凝药如重组因子 Ⅶa可能
减少有活性因子 Ⅶa /组织因子复合物的形成 ,抑制
有效 。然而目前大部分医院都没有重组因子 Ⅶa,
凝血反应的启动 。在择期行 PC I治疗的稳定型冠
而且该药昂贵 ,并能导致血栓并发症 。
了与艾 卓 肝 素 结 构 相 似 但 有 特 异 性 拮 抗 药 的
是 5～9h并且重复服药没有蓄积 。
SSR 12517 E。 212 SSR12517E
利伐沙班 Ⅱ期临床试验剂量探索试验结束后 , 随后进行了 RECORD ( regulation of coagulation in ma2
SSR12517E是艾卓肝素的生物素化衍生物 ,与 艾卓肝素有着相似的药代学和药动学 ,同样每周只 需要皮下注射 1 次 。唯一的差异是 SSR12517E的 抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和 ,其临床试验
较强的抑制 Xa因子的能力 。但磺达肝素分子链太
(215mg) ,另一组接受传统治疗方案 [急性期应用
短而不能桥连 AT和 Ⅱa因子 ,故对 Ⅱa因子无抑制
普通肝素或低分子量肝素随后换用华法林口服治
作用 。在血浆中没有监测到磺达肝素与其他血浆
疗 ,国际标准化比值 ( INR )维持在 2～3 ] ,抗凝治疗
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2010 第 8卷 第 2期
显示 NAPc2有效性和安全性与低分子肝素相似 ,
度 ,而且半衰期大约为 17h,故磺达肝素可以每日 1
但是需要大型随机临床试验进一步证实上述结果 。 次皮下给药 。磺达肝素以原形从尿中排泄 ,肾功能
较了利伐沙班与依诺肝素在全膝关节置换术患者
213 RB006
中的疗效与安全性 [ 10 ] 。 RECORD4 则观察比较了
RB006是一种静脉的直接 IXa因子抑制药 ,与 IXa因子有着非常强的亲和力 ,其特异性拮抗药正 在研发中 。该药物的 I期临床试验显示 [ 6 ] ,其延长
全膝关节置换术患者应用利伐沙班 10mg·d- 1和依 诺肝素 30mg,每日 2次的疗效和安全性 。
【中图分类号 】 R97312
【文献标识码 】 A
血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的 ,可发生于
药物包括重组组织因子途径抑制物 ( rTFP I) 、重组
循环系统的各个部位 ,包括静脉 、动脉 、心腔和微循
线虫类抗凝肽 (NAPc2 )和活性位点被阻断的因子
环 。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程
拮抗药 ,一旦发生严重出血临床处理较困难 。在一
2 凝血瀑布放大的抑制药
项 Ⅱ期 临 床 试 验 中 , 659 例 近 端 深 部 静 脉 血 栓
阻断因子 Ⅸa、因子 Xa 或它们各自的辅因子 Ⅷa和 Ⅴa的药物 ,可抑制凝血瀑布的放大 。因子 Ⅸa抑制药已进入 Ⅱ期临床试验 。新的因子 Xa抑 制药包括直接或间接阻断因子 Xa的药物 。间接抑 制药通过加快抗凝血酶 (AT)对因子 Xa的抑制而 起作用 。相反 ,直接因子 Xa抑制药直接结合因子 Xa的活性位点 ,从而直接阻断它与底物的相互作 用 。与肝素 /AT复合物不同 ,直接因子 Xa抑制药
【摘 要 】 抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板活化两个环节起作用 ;分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗 。目前临
床抗凝药物也主要作用于这两个环节 ,一些新型的抗凝药物逐步用于临床或是进入临床验证阶段 。
本文综述了此类抗凝药物的临床研究情况 ,抗凝机制以及临床试验等 。
【关 键 词 】 抗凝药物 ;抗凝机制 ;抗凝治疗
利伐沙班对 Xa因子具有高度选择性 ,除了可
静脉血栓事件 : 219% vs 310% )但出血的发生率较
抑制呈游离状态的 Xa因子外还可抑制呈结合状态
低 (415% vs 710% , P = 01004 ) ; 对于 PE 患者 ,艾
的 Xa因子 (血栓及凝血酶原中结合的 Xa因子 ) ,
卓肝素与传统抗凝药物相比静脉血栓事件明显增
因子复合物 ,该复合物启动了体内的凝血系统 。以
50h,因此该药物可隔日给药 。一项 Ⅱ期临床剂量
因子 Ⅶa /组织因子复合物为靶向的药物抑制凝血
探索试验研究了全膝关节置换术患者应用 NAPc2
反应的启动 。已进行 Ⅱ期和 Ⅲ期临床试验的此类
预防静脉血栓事件的疗效和安全性 ,总体试验结果
· 9 ·
临床药 物 治 疗杂 志 专 家 评 说
痛或非 ST段抬高心肌梗死患者 ,探讨在常规抗栓
(H IT) ,但已有个案报道 H IT可能与应用磺达肝素
治疗的基础上加用 NAPc2的有效性和安全性 。
有关 ,应引起临床医师的注意 。磺达肝素也不能与
113 因子 Ⅶai
肝素的中和药硫酸鱼精蛋白相互作用 ,如果使用磺
因子 Ⅶai是重组的无活性的 Ⅶa因子 ,可与体
2010 第 8卷 第 2期
专 家 评 说 临床药物治疗杂志
C lin ica lM e d ica tio n J o u rna l
文章编号 : 1672 - 3384 ( 2010) - 02 - 0009 - 04
抗凝药物研究进展
【作
者 】 史旭波
北京同仁医院心血管中心 (北京 100730)
NAPc2是一种由 85 个氨基酸组成的多肽 ,可 与因子 X 或因子 Xa 上的非催化位点结合 。一旦 与因子 Xa结合 , NAPc2 /因子 Xa复合物即抑制与 组织因子结合的因子 Ⅶa,使 Ⅶa /组织因子复合物 失去活化凝血系统的作用 。由于 NAPc2 与因子 X 的结合具有高亲和力 ,皮下注射后其半衰期长达
(DVT)患者的治疗中 ,艾卓肝素与华法林作了比 较 。在依诺肝素初步治疗 5～7d后 ,患者随机接受 每周 1 次的皮下注射艾卓肝素 ( 215、510、715 或 10mg)或华法林治疗 12周 。主要终点事件在艾卓 肝素不同剂量组均相似 ,与华法林组也无差异 。接 受艾卓肝素的患者 ,严重出血与剂量之间有明显关 系 ,接受 5mg和 10mg剂量的患者出血事件的发生 率均较高 。接受最小剂量 215mg的患者 ,出血发生
艾卓肝素 ( idraparinux)是磺达肝素的衍生物 ,
选了 2904 例 DVT患者 ,另一个试验入选了 2 215
是一种新的肠道外间接因子 Xa抑制药 。磺达肝素
例肺栓塞 ( PE)患者 。两个试验的抗凝治疗方案相
能够与 AT结合加速 AT灭活因子 Xa的速度 ,具有
似 ,均分为两组 ,一组 1 周 1 次皮下注射艾卓肝素
Ⅶa (因子 Ⅶai) 。
中均具有重要作用 ,两者在体内紧密联系 ,凝血系
111 替法可近
统激活后产生的凝血酶 ,是一个强有力的血小板活 化因子 ,血小板活化后又将促进凝血过程 。抗栓治 疗主要针对凝血系统和血小板两个环节 ,分别称为 抗凝治疗和抗血小板治疗 。目前临床上最常使用 的抗凝药物包括普通肝素 、低分子肝素 (达肝素 、依 诺肝素 、那屈肝素 ) 、华法林等 ,这些药物的临床价 值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于 临床实践 。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素 ( fondaparinux) 、比伐卢定 ( bivalirudin)等凭借各自 的特点 ,在欧美国家已经应用于动静脉系统血栓的 防治 [ 1 ] ,而更多不同作用机制的新型抗凝药物已进 入临床验证阶段 ,未来几年将有更多安全 、高效且 使用方便的抗凝药物进入临床应用 。