ChineseJournalofNewDrugs2011，20（6）514中国新药杂志2011
年第20卷第6
期［作者简介］汪燕，男，医学博士，副主任医师，主要从事心血管病临床及药理研究。联系电话：（010）84205137，13552639894，E-mail：wyanzzz@163．com。·综述·
新型抗凝药物研究进展
汪燕
（卫生部中日友好医院心血管病中心，北京100029）
［摘要］抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法
林由于存在某些缺点，临床应用受到限制。理想的抗凝药物应具备高效、安全、口服给药等特征。针对凝血
过程中的关键环节成功研发了诸多新型抗凝药物，以Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班以及直接凝血酶
抑制剂达比加琼脂为代表的新型抗凝药物在新近的临床研究中被证明不劣于传统抗凝药，文中对这些新型
抗凝药的研究进展进行综述。
［关键词］抗凝药物；Xa因子抑制剂；凝血酶抑制剂；肝素
［中图分类号］R973．2［文献标志码］A［文章编号］1003－3734（2011）06－0514－04
Advancesintheresearchofnewanticoagulants
WANGYan
（TheCenterofCardiovascularDisease，China-JapanFriendshipHospital，Beijing100029，China）
［Abstract］Anticoagulantshavebeenwidelyusedinthepreventionandtreatmentofthromboembolicdisor-
ders．However，thesetraditionaldrugs，suchasunfractionatedheparin，lowmolecularweightheparinsandwarfa-
rin，havesomedrawbacks，whichlimittheiruseintheclinicalsetting．The“ideal”anticoagulantshouldhave
somepotentialbenefitsincludinghighefficacy，safetyandcouldbeorallyadministered．Anumberofnewanticoag-
ulantshavebeensuccessfullydevelopedaccordingtothekeystepsinthecoagulationcascade．Amongthesenew
anticoagulants，factorXainhibitorsanddirectthrombininhibitorssuchasrivaroxaban，apixabananddabigatran
etexilatehavebeenprovedtobenotinferiortothetraditionaldrugsaccordingtothecurrentclinicalstudies．The
goodprospectofanticoagulanttherapyisathand，anditwilltakethemanagementofthromboembolicdisorderstoa
newera．
［Keywords］anticoagulant；factorXainhibitors；thrombininhibitors；heparins
抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和
治疗，如脑卒中、房颤（AF）、急性冠脉综合征
（ACS）、弥散性血管内凝血、肺栓塞（PE）、风心病换
瓣术后、外科手术后静脉血栓栓塞症（VTE）、肿瘤、
长期卧床患者、血液透析等。这些疾病均需要应用
抗凝药物来防治血栓栓塞形成和/或复发。目前常
用的抗凝剂包括肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和华法林（warfarin）。它们预防和治疗血栓栓塞性
疾病的效果已被众多的临床试验所证明而广泛用于
临床实践。然而，这些药物或多或少具有明显的缺
点，如药效学或药动学存在不可预测性，容易导致出
血；需要实验室监测以调整剂量（如肝素、华法林）；
肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症；非胃肠道
给药（如肝素、低分子肝素）等等。这些缺点限制了
上述药物的临床应用，因此研发新的抗凝药物，既能
更有效抗凝，又能克服现有药物的缺点一直是该领
域的重点和难点。近年来随着对凝血的潜在分子机ChineseJournalofNewDrugs2011，20（6）515中国新药杂志2011年第20卷第6期制的更多了解、重组DNA技术的进步、药物化学合
成技术的提高等，已经加速了抗凝新药的研究步伐，
诞生了一些抗凝新药。凝血酶直接抑制剂（direct
thrombininhibitor，DTI）和Xa因子（FXa）抑制剂是
其中最具希望和代表性的抗凝新药，成为近年来研
究的热点。
1已有抗凝剂的优点与缺点
1．1肝素（UFH）UFH广泛应用于防治血栓栓塞
性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。
主要通过催化抗凝血酶（AT）和/或肝素辅因子Ⅱ起
作用。静脉注射可即刻发挥抗凝作用是它的最大优
点。但它是一种间接的非选择性凝血因子抑制剂，
药效学活性无法预测，主要不良反应是出血，多由过
量所致，轻者皮肤黏膜出血，重者可致胃肠道甚至颅
内出血，应立即停用UFH，同时给予拮抗剂鱼精蛋
白中和，所以使用过程中需实验室监测，以使活化
部分凝血活酶时间（APPT）延长至正常对照值的
1．5～2．5倍为宜。其他尚有肝素相关性血小板减
少（HIT）、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等。UFH不
能抑制已经与血块结合的凝血酶，胃肠道外途径给
药也给患者带来不便。
1．2低分子肝素（LMWH）LMWH是由UFH裂
解和纯化后得到的低分子量肝素（相对分子质量
2000～10000）组成的混合物。LMWH和UFH比较
具有更好的药效学和药动学特性。目前绝大多数
UFH的适应症可用LMWH取代，一般不需要监测来
调整剂量。LMWH的主要不良反应有出血、注射部
位淤点和淤斑等，一般不需特殊处理，LMWH减量
即可，严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和。此外，LM-
WH也不能抑制已经与血块结合的凝血酶，仍有引
起血小板减少和骨质疏松的危险，胃肠道外给药同
样给患者带来不便。
1．3华法林华法林是过去惟一的口服抗凝剂，目
前仍是静脉血栓栓塞症（VET）一级和二级预防的标
准治疗药物。华法林为香豆类口服抗凝剂，通过干
扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子（II，VII，
IX，X）从而抑制血液凝固。华法林主要不良反应是
出血，如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，
重者可有脑出血。需监测以调整剂量，一般INR
2～3为宜，治疗窗口狭窄。起效慢，用药后20～30h
显效，3～5d后达最大抗凝效果。消除也慢，停药后抗凝作用可持续4～5d。华法林抗凝作用受食物因
素影响，与其他药物有相互作用。
2理想的抗凝剂应具备的特征
鉴于传统抗凝剂的缺点，有必要发展新型抗凝
剂。理想的抗凝剂应具备以下特征：抗凝效果好；安
全度高；特异性强；其药效学与药动学可预测；迅速
起效及消除；固定剂量；有效治疗窗口宽；无需监测；
口服途径给药；不与食物和其他药物相互作用；为合
成药以避免可能的污染。
3新型抗凝药
要研发满足以上条件的抗凝剂存在巨大挑战。
人们把目标瞄准了凝血级联反应的各个环节。如凝
血酶直接抑制剂（DTI）；FXa抑制剂；还有抑制IXa
因子，Vlla-组织因子复合物，Va-Vllla因子复合物
等。迄今为止，研究表明FXa抑制剂和DTI是最具
前途的新型抗凝剂。
3．1直接凝血酶抑制剂凝血酶是在凝血过程中
起到关键性作用的酶，通过特异性水解血纤维蛋白
原为纤维蛋白而发挥凝血作用。而DTI是一组不需
要辅助因子参与直接抑制凝血酶活性的小分子，其
既能抑制游离的也能抑制与血凝块结合的凝血酶。
而且，它们不与血浆蛋白结合，使其药效学及药动学
特征具有可预测性。它们不与血小板第4因子
（PF4）发生中和反应，因而无血小板减少的危险。
它们不仅有抗凝血功能，还能抑制血小板的活化。
因此从理论上讲，DTI与其他抗凝药相比，其药理作
用及药动学特点更优越。水蛭素（hirudin）是第一
个用于临床的DTI，它与凝血酶发生不可逆结合，因
而其抗凝作用比肝素更有效，但出血风险也比肝素
高［1］。其他的DTI包括比伐卢定（bivalirudin）和阿
加曲班（argatroban），它们与凝血酶发生可逆性结
合，因而安全性比水蛭素更好［2－3］。比伐卢定被批
准用于冠脉介入（PCI），而阿加曲班被批准用于肝
素诱导的血小板减少症（HIT）。然而，由于上述
DTI制剂的治疗窗口狭窄，以及静脉途径给药的不
便，使得它们不适宜长期用药和门诊患者，因此有必
要进一步发展口服的DTI。西美加琼（ximelagatran）
是第一个口服DTI，用于VET的预防和治疗，但临床
观察发现，它可导致肝毒性及不良心血管事件，因而
于2006年2月从市场上撤出并停止进一步开发［4］。
达比加琼脂（dabigatranetexilate）是另一个新的口服ChineseJournalofNewDrugs2011，20（6）516中国新药杂志2011
年第20卷第6
期DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加琼，
对游离的和与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。口
服1．5h后达血浆峰浓度，半衰期为14～17h，生物
利用度为7．2%，主要经肾脏代谢［5］。在完成了Ⅱ
期剂量探索研究后，又进行了多个Ⅲ期临床试验，
RE-NOVATE［6］和RE-MODEL［7］研究表明，它对于
VTE的预防不劣于伊诺肝素，因而2008年3月在欧
洲被批准用于骨科手术后VTE的预防。但RE-MO-
BILIZE［8］研究却显示，在北美人群中，膝关节置换术
后预防VTE，达比加琼脂并不优于伊诺肝素。
RELY［9］研究针对房颤卒中预防，18000例的临床试
验显示，达比加琼脂110mg，bid，预防卒中和系统血
栓形成的效果与华法林相当，但发生主要出血事件
的风险显著降低。而达比加琼脂150mg，bid，预防
卒中和系统血栓形成的效果优于华法林，但发生
主要出血事件的风险与华法林相当。达比加琼脂
用于急性冠脉综合征（ACS）的Ⅱ期临床试验也刚
开始［10］。
3．2FXa抑制剂FXa抑制剂抗凝血的高效性和
安全性在实际中的表现甚至超过了DTI，这可能是
由于在凝血级联反应中，FXa位于凝血酶的上端，而
凝血级联反应是一逐级放大的过程，FXa抑制剂发
挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，因而获得
了更好的抗凝效果。FXa抑制剂又分为直接FXa抑
制剂和间接FXa抑制剂。磺达肝葵钠（fondapa-
rinux）属于间接FXa抑制剂，它对于VET及在ACS
中的良好表现被多个大型临床试验证实［11－12］，因而
2001年就被美国FDA批准用于骨科手术后VTE预
防，2004年又被批准用于VTE治疗，2009年再被批
准用于ACS。但磺达肝葵钠主要经肾脏代谢，肾功
能不全者应用受到限制；此外它对接触性血栓无效，
所以在介入治疗时必须同肝素合用以避免导管所致
接触性血栓形成。利伐沙班（rivaroxaban）属于直接
FXa抑制剂，它是第一个口服的直接FXa抑制剂，为
小分子，对于游离的和与血块结合的FXa都有抑制
作用，因而具有高效抗凝特性；它与FXa的结合是
可逆的，因而出血发生率低；它与食物和药物几乎不
发生相互作用，药动学参数并不随体质量和性别而
变化，因而治疗窗较宽，可固定剂量，无需监测；它的
生物利用度80%，给药后2．5～4h达血浆峰浓度，
因而作为口服药物且起效迅速［13］。利伐沙班的上述特点显示这是一个近似于理想的抗凝剂，迄今为
止，利伐沙班已在髋关节置换术（THR）或膝关节置
换术（TKR）后VTE的预防和治疗、VTE的二级预防
和长期用药以及房颤（AF）患者的卒中预防中作了
Ⅲ期临床观察［14－15］，结果表明它的有效性和安全性
至少与传统抗凝剂相当，因而有望成为替代肝素和
华法林的抗凝新药。阿哌沙班（apixaban）是另一个
直接FXa抑制剂，生物利用度50%，口服后3～4h
达血浆峰浓度，半衰期10～14h。阿哌沙班经肝肾
双通道代谢，因而可用于有轻中度肝肾损害的患
者［16］。在2010年ESC年会上公布的一项研究
（AVERROES）［17］表明，对于不能服用或不能耐受华
法林的房颤患者，阿哌沙班预防卒中和外周栓塞显
著优于阿司匹林。已经和正在研发的FXa抑制剂
还有idraparinux［18］，DX-9065a［19］，otamixaban［20］，
betrixaban［21］，LY-517717，YM150，DU-176b［22］等，
它们的有效性和安全性还有待于临床进一步验证。
3．3其他抗凝新药IXa因子抑制剂的抗凝活性
在动物实验中展露出好的苗头，但目前尚无相关
的临床研究。组织因子途径抑制剂通过抑制VIIa-
组织因子复合物发挥抗凝血作用，如tifacogin［23］和
线虫类抗凝血肽［24］，但其抗凝作用仅在脓毒症或
髋关节置换术患者中得到验证，尚需扩大适应症
进一步观察。重组的血栓调节蛋白rTH通过削
弱Va-VIIIa因子对蛋白C的活化起到抗凝作用，
但其有效性也只在脓毒症等有限范围内得到验
证［25］。
4结语
总之，抗凝治疗在各种血栓栓塞性疾病中的重
要性已越来越受到重视，随着一系列抗凝新药的成
功研发，抗凝治疗逐步迈入了一个全新时代。高效、
安全、口服的抗凝剂是未来的发展方向，其中FXa
抑制剂以及DTI最为引人关注。
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