血栓性微血管病
Thrombotic microangiopathy
血栓性微血管病
? 溶血性尿毒症综合征 ? 血栓性血小板减少性紫癜 ? 恶性高血压 ? 硬皮病肾危象 ? 妊娠肾病 ? 药物性内皮细胞损伤
背景
? A 16 year old girl
– anemia, petechiae, fever and renal involvement – “Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline
thrombosis of terminal arterioles and capillaries”
Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93
? Four similar cases
– Anemia and thrombocytopenic purpura – Thrombi---agglutinating platelets
Gasser et al. Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909
H因子 HUS TTP 硬皮病 妊娠 恶性
突变
高Байду номын сангаас压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
血栓性微血管病
TMA
发病机制
Triggers of vascular injury
?Viruses (HIV) ?Bacterial verotoxins/endotoxins ?Antibodies and immune complexes ?Drugs
?Loss of endothelial thromboresistance ?Leukocyte adhesion to damaged endothelium ?Complement consumption ?Enhanced vascular shear stress ?Abnormal vWF fragmentation
VTEC
Verotoxin
与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 O157:H7
Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合
粘膜血管网
血管内皮系统
腹泻
出血性结肠炎
HUS
产神经氨酸酶（ neuraminidase ）肺炎链球菌
? RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich） 抗原
Congenital predisposing conditions
?Decreased C3 levels ?Decreased factor H bioavailability/activity ?Abnormal vWF cleaving protease activities ?vWF gene mutations (?)
Baehr et al. Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58
? Thrombotic thrombocytopenic purpura ( TTP)
– Hemorrhagic diathesis – Generalized platelet thrombosis
Singer et al. Blood 1947;2:542-554
– TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖
? 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 ? 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露
神经氨酸酶
RBC ?
PLT ? 内皮细胞病
HUS
vWF剪切酶
? ADAMTS13
– a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family
血栓性微血管病（TMA）
一、内皮细胞损伤
? 致病微生物
– 大肠杆菌 – 肺炎链球菌
? vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏 ? 抗体及免疫复合物 ? 药物
大肠杆菌
? Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 ? E. coli---O157:H7
有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） ?90% 为VTEC 感染 ?其中70% 为O157:H7
– 基因定位 9 (q34), 编码1427aa – 调节vWF 活性
? ADAMTS13活性低---TTP
– 自身抗体：见于 70%-80% 散发TTP – 基因突变： 12个突变已经被发现
Tsai JASN 2003;14:1072-1081
抗体及免疫复合物
? 抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤
– 同种异体器官移植的急性排异 – 自身免疫性疾病如 SLE – 肿瘤诱发的 HUS
? 抗内皮细胞抗体？
– 儿童HUS-TTP ：13/14为IgG和IgM型 – 可以固定补体
特异性自身抗体
? ADAMTS-13的自身抗体
– 散发性TTP/HUS – 系统性红斑狼疮
? H因子的自身抗体
– 散发性TTP/HUS
– 血小板粘附 – 白细胞粘附 – 消耗补体
? Von Willebrand Factor （vWF）异常
– 异常释放：超大分子 – 降解片段异常
? 剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 ? 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成
三、遗传易感性
? 自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP ? C3和H因子
药物
? 抗肿瘤药物
– Mitomycin （MMC）： 2%-10% – Bleomycin – Cisplatin
? CysA，FK506 ? 抗血小板药物
– Ticlopidine
? 其它
二、内皮细胞损伤的效应
? 微血管内皮细胞有更多的 verotoxin受体，更易 造成PLT 活化和血栓形成
? Thrombotic microangiopathy ( TMA)
Symmers. Br Med J 1952;2:897-903
? Hemolytic uremic syndrome ( HUS)
– Thrombocytopenia – Coombs negative hemolytic anemia – Renal failure