O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
21
3位烷基化，镇痛活性下降 位烷基化，
烯丙吗啡
N R
HO R -CH2CH2C6H5 -CH2CH=CH2
O
OH
N原子上的甲基被3-5碳原 原子上的甲基被 原子上的甲基 子的取代基取代， 子的取代基取代，活性降 低—— 部分激动剂或拮抗剂
N-2-苯乙基吗啡 烯丙吗啡
16
磷酸可待因（Codeine Phosphate） 磷酸可待因（ ）
稳定性：无游离酚羟基，较稳定。 稳定性：无游离酚羟基，较稳定。 代谢： 脱甲基生成吗啡， 代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面 脱甲基生成吗啡 起重要作用。 起重要作用。
H N CH3 O-脱甲基 CYP2D6 H3CO O OH N-脱甲基 CYP450(O2) H N H HO O OH RO O OH H N CH3 H N CH3
第八章 镇痛药
Analgesics
1
本章学习重点
阿片生物碱类镇痛药和合成镇痛药的主要结构 阿片生物碱类镇痛药和合成镇痛药的主要结构 类型和发展过程 和发展过程。 类型和发展过程。 代表药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太 代表药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、 盐酸吗啡 盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学名 结构、 的化学名、 尼、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学名、结构、 理化性质及用途。 理化性质及用途。 哌替啶的合成方法。 哌替啶的合成方法。 镇痛药与受体的相互作用和构效关系。 镇痛药与受体的相互作用和构效关系。
此类药物受国家《麻醉药品管理条例》管理! 此类药物受国家《麻醉药品管理条例》管理!
15
磷酸可待因（ 磷酸可待因（Codeine Phosphate） ）
N CH3 . H3PO4 . 1.5H2O H3CO O OH
化学名称： 二脱氢环氧- 甲氧基化学名称： （5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基） 17-甲基吗啡喃- 醇磷酸盐倍半水合物。 17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。 旋光：左旋性。 旋光：左旋性。 鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、 鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐 酸乙基吗啡相区别。 酸乙基吗啡相区别。 与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色， 与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色， 此反应可与其它阿片生物碱相区别。 此反应可与其它阿片生物碱相区别。
20
吗啡的衍生物
N CH 3 R'
RO R H H CH 3 CH 3 R' H OH H OH
O
氧化成酮， 6位醇羟基氧化成酮， 位醇羟基氧化成酮 7,8位双键氢化， 位双键氢化 7,8位双键氢化，镇痛 作用增强——氢吗啡酮 作用增强 氢吗啡酮 镇痛作用强8 10倍 ，镇痛作用强8-10倍
氢吗啡酮的14位引入羟基—— 氢吗啡酮的14位引入羟基—— 14 羟吗啡酮，镇痛作用强10 10倍 羟吗啡酮，镇痛作用强10倍
6
吗啡的应用和研究历史
1806年 Surtürner首次分离得 年 首次分离得 到吗啡，后命名为Morphine 到吗啡，后命名为 （Morpheus，梦神）； ，梦神）； 1847年确定吗啡的分子式。 年确定吗啡的分子式。 年确定吗啡的分子式 1923年 Gulland和Robinson 年 和 确定了吗啡的化学结构； 确定了吗啡的化学结构； 1952年 Gates和Tschudi完成吗 年 和 完成吗 啡的化学全合成工作。 啡的化学全合成工作。 1968年确定吗啡的绝对构型。 年确定吗啡的绝对构型。 年确定吗啡的绝对构型
概论
镇痛药的分类 天然阿片生物碱类：吗啡、可待因； 天然阿片生物碱类：吗啡、可待因； 吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：氢吗啡酮、 吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：氢吗啡酮、羟 吗啡酮、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮； 吗啡酮、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮； 吗啡经结构简化发展的合成镇痛药： 吗啡经结构简化发展的合成镇痛药： 合成镇痛药 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 氨基酮类：美沙酮； 氨基酮类：美沙酮； 吗啡烃类及苯并吗喃类：左啡诺、 吗啡烃类及苯并吗喃类：左啡诺、布托啡诺 其他类：喷他佐辛、地佐辛、曲马朵； 其他类：喷他佐辛、地佐辛、曲马朵； 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、 肽类物质 内啡肽、强啡肽及其合成类似物。 内啡肽、强啡肽及其合成类似物。
O
N
CH3
HO Gulland, 1925 morphine
8
吗啡结构的剖析
16
10 9 1 11 B 15 14 A 12 13 C 2 E 3 4 O 5 HO 多氢菲
D
N
CH 3
8 吗啡喃 7 6
OH
9
吗啡的立体结构
H3C 16 N 10 D
HO
9 H 1 11 8 B 15 12 14 2 7 A 13 C E 6 3 H 4 O 5
5
第一节 吗啡及其衍生物
一、阿片生物碱类
阿片（ 阿片（opium）是罂粟科植物 罂粟的未成熟的蒴果被划 ）是罂粟科植物—罂粟的未成熟的蒴果被划 破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物， 破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物 三萜类和甾类等多种复杂成分。 碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
22
阿片样拮抗剂
盐酸纳洛酮（ 盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride） ）
N CH2CH=CH2 OH HCl HO O O
1）化学名：4,5-环氧 ）化学名： 环氧-3,14-二羟基 二羟基-17-（2-丙烯基）吗啡喃 丙烯基） 环氧 二羟基 （ 丙烯基 吗啡喃-6酮盐酸盐。 酮盐酸盐。 2）作用：阿片受体特异拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活 ）作用：阿片受体特异拮抗剂， 性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用 拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。 性或混合的激动 拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。 3）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑 ）应用： 制的解救。 制的解救。
N CH3 HCl or H3PO4 HO O CH3 N (O) CH3 HN
∆
OH HO OH O O
阿扑吗啡
暗紫色
12
显色鉴别反应
吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡 加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待 ，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待 因中混入的微量吗啡。 因中混入的微量吗啡。
N CH3
制备注射液 及储存时应 注意
O N CH3
HO H3C N
O N CH3
OH
+ HO O OH HO O OH HO O OH
+
CH3NH2
伪吗啡
N-氧化吗啡
11
显色鉴别反应
吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡， 吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗 阿扑吗啡 啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。 啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。 阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下， 阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生 成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。 成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用 于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡 阿扑吗啡。 于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。
• 烯丙吗啡具有激动 - 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的 烯丙吗啡具有激动 拮抗双重作用， 具有 全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用， 全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎 无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、 无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精 神症状，不作为镇痛药物使用。 神症状，不作为镇痛药物使用。
2
概论
癌症三阶梯止痛疗法
疼痛消失
强阿片样镇痛药 +辅助药物， 吗 辅助药物， 辅助药物 啡 弱阿片样镇痛药 非甾体抗炎药， +非甾体抗炎药， 可待因+ 可待因+阿司匹 林 非甾体抗炎药， 非甾体抗炎药， 阿司匹林等
Step 3
疼痛持续或增强
Step 2
疼痛持续或增强
Step 1
疼痛发生
3
概论
镇痛药的定义 作用于中枢神经系统， 作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片 中枢神经系统 样镇痛剂(opioid agents) 。 样镇痛剂 与非甾体抗炎药的主要区别 作用机理 非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。 非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。 花生四烯酸的生物合成有关 镇痛药作用于阿片受体。 镇痛药作用于阿片受体。 阿片受体
7
吗啡结构的阐明
HO HOC10H5 C H2 HOH O C N CH3 HO HO O Korr, 1899 HO O NCH3 HO Pschorr, 1902 HO N C Braun, 1914 CH3
O N HO Faltis, 1924 CH3
N CH3
RO R CH3 C2H5 H COCH3
O R' H H CH3 COCH3
OR' 可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
19
珍爱生命，远离毒品！ 珍爱生命，远离毒品！
每年6月26日，“反麻醉品 的滥用和非法贩运国际 日”(即“国际禁毒日”) ；
2008年6月1日，《中华人 民共和国禁毒法》实施。
14
应用
临床应用： 受体强激动剂 镇痛作用强。 受体强激动剂， 临床应用：µ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可 用于减轻持续性钝痛， 用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏 引起的锐痛，同时还有镇静作用。 引起的锐痛，同时还有镇静作用。 副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应， 副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应， 连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性， 连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产 生戒断症状。 生戒断症状。 解救：使用过量可用纳洛酮解救。 解救：使用过量可用纳洛酮解救。 纳洛酮解救