干细胞、癌症和肿瘤干细胞干细胞生物学已经成熟。

证明造血系统中存在干细胞的研究已让位于对一些组织特异性干细胞和祖细胞的分离与研究、对它们的特征和基因表达程序的阐述，以及在再生医学中对它们应用的研究。

也许干细胞最重要和最有用的特征是它的自我更新能力。

通过这一特征能够发现干细胞和癌细胞之间有惊人的相似：肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化，相似的信号通路可能既调节干细胞也调节癌细胞的自我更新，且癌细胞中可能包含有“肿瘤干细胞”（cancer stem cells）----它们是一些极少的具有自我更新不定潜能的驱使肿瘤形成的细胞。

干细胞被定义为永存的细胞，能通过自我更新和在特异组织中分化产生成熟细胞。

在多数组织中特异性干细胞是极少的。

为了研究干细胞的特征，干细胞需经过仔细纯化和预期的鉴定。

尽管有理由认为每种组织来自于一种组织特异性干细胞，但对这些干细胞的严格的鉴定和分离仅在极少的组织中成功的完成。

例如已自小鼠和人体中分离出造血干细胞（HSCs），并已显示它们负责血细胞和免疫系统的形成（图1）。

来自于多种器官的干细胞可能被用于未来的治疗，而 HSCs -----是骨髓移植中重要的成分，已广泛地用于临床治疗图1 造血干细胞的发育最近的研究发现骨髓和造血干细胞（HSCs）可产生非造血组织，提示这些细胞可能具有较以前设想的更为广泛的分化潜能。

这一过程尚需进一步用实验来证实。

骨髓细胞是否可产生不同的非造血组织，这些非造血组织是否真是来自于HSCs或来自于其它细胞。

如果进一步的研究支持造血干细胞具有可塑性，这无疑将开创对HSCs的发展潜能的了解，并进一步为临床治疗开辟新的途径。

作为HSCs的特征，在较早的综述中已涵盖了关于它们的分化潜能和临床的应用，在此我们只讨论干细胞生物学中出现的能够提供对肿瘤生物学新认识的证据。

我们将特别聚焦于干细胞与癌细胞相关的三个方面进行讨论。

第一，干细胞与癌细胞在自我更新时有相似的调节机制；第二，瘤细胞有可能来源于正常干细胞的可能性；第三，肿瘤中可能含有“肿瘤干细胞”的观念。

“肿瘤干细胞”是一些极少的具有不定的增殖潜能的可驱使肿瘤形成和生长的细胞。

贯穿于该综述我们聚焦于造血系统，因为来自造血系统的正常干细胞和癌细胞均已被充分地研究。

而且，血癌（也就是白血病）提供了正常干细胞是转化突变的靶细胞和癌细胞增殖是源自肿瘤干细胞的最好的证据。

造血干细胞的自我更新在干细胞生物学中，最重要的问题之一是理解自我更新的机理。

自我更新是至关重要的干细胞功能，因为多种类型的干细胞在动物的生命中持续存在需要有自我更新。

此外，来自于不同器官的干细胞可能有不同的发育潜能，所有的干细胞都需要自我更新和调节自我更新与分化之间的相对平衡。

了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。

因为癌症可被视作未调节的自我更新引起的疾病。

造血系统中，就造血干细胞而言，其自我更新能力是多相的不均匀的。

多能祖细胞（MultipotentProgenitors）占小鼠骨髓细胞的0.05%，可被分为三群：长期自我更新HSCs；短期自我更新HSCs；和未检出有自我更新潜能的多能祖细胞。

这三群细胞形成由长期HSCs至短期HSCs，由短期HSCs至多能祖细胞的过程。

如HSCs的自长期自我更新HSCs至多能祖细胞的成熟过程。

这一成熟过程使它们逐渐失去自我更新的潜能而变得更具有丝分裂活性。

尽管在小鼠体内是由长期HSCs产生成熟的造血细胞，在致死性辐射小鼠体内短期HSCs 和多能祖细胞的重建只需不到8周时间。

尽管HSCs的表型和功能性特征已被广泛的研究，最基本的问题自我更新是怎样被调节的仍未被回答。

在很多研究中发现重组生长因子能引起HSCs有效的增殖，而不能防止HSCs在长期培养中的分化。

虽然用确定培养条件来维持培养HSCs的活性已有进展，但该研究也证明了要确定生长因子的结合与引起细胞培养中由HSCs产生祖细胞扩增的数量是极度困难的。

干细胞自我更新调节通路与肿瘤的形成因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力，似乎有理由提出新生的癌细胞也适用于在干细胞中正常表达的自我更新细胞分裂机制。

有证据表明许多与癌细胞相关的经典调节通路可能也调节正常干细胞的发育（图2）。

例如，癌基因 bcl-2增强表达防止了细胞的凋亡，结果导致活体内HSCs数量的增加，这表明细胞的死亡在调节HSCs的动态平衡中起作用a图2 正常干细胞发育与转化自我调节自我更新的信号通路其它与肿瘤形成有关的信号通路，如Notch、Shh和Wnt信号通路可能也参与了调整干细胞自我更新。

在HSCs培养中使用配体 Jagged-1的 Notch 激活可在体内外增加初始祖细胞的活性和数量。

表明Notch 激活启动了HSCs的自我更新，或至少维持了HSCs的多种潜能。

Shh信号也被认为在调整自我更新中有作用，通过体外实验发现大量的人 HSCs(CD34+Lin-CD38-)表现出对Shh刺激的应答，增高了HSCs自我更新。

根据研究显示包含有Notch和Shh信号通路的HSCs自我更新，显得特别有趣，这些通路在调节干细胞和其它组织自我更新中起作用。

一特别的有趣的信号通路显示出在不同组织中既调节自我更新也调节肿瘤形成，即 Wnt 信号通路。

Wnt 蛋白是细胞间的信号分子，它调节一些器官的发育，其异常调节时导致肿瘤发生。

骨髓中Wnt表达可能同样影响 HSCs 。

使用高度纯化的小鼠骨髓 HSCs，我们已证明在长期的 HSCs 培养中激活β-catenin的过度表达（一 Wnt的下游激活物）能扩增可移植的HSCs，其表型为(Thy1.1lo Lin-/lo Sca1+ c-kit+)，且在体内具有重建造血系统的功能。

进一步， Wnt 信号的抑制子 --- Axin的异常表达导致 HSCs的增殖抑制，促进了HSCs的死亡，降低 HSCs的重建。

分别研究调节培养液上清中可溶性Wnt 蛋白的量可影响来源于幼鼠肝脏和人骨髓造血祖细胞的增殖。

研究上皮和内脏祖细胞显示Wnt信号通路可能也作用于其它组织的干细胞和祖细胞的自我更新。

培养的人高增殖能角朊细胞比低增殖的角朊细胞有较高水平的β-catenin。

进一步使用逆转录病毒转染激活β-catenin，其结果增加了上皮干细胞的自我更新、降低了其分化。

转基因小鼠研究结果显示在上皮干细胞中Wnt信号通路的激活导致上皮癌。

进一步研究发现小鼠缺乏TCF-4(Wnt信号通路中的一个转录中介体)，其内脏上皮非分化祖细胞库存，在胎儿发育时很快被耗尽，也显示这一通路在维持内脏上皮干细胞自我更新时是必需的。

综上所述，Wnt信号通路可能在多种不同上皮细胞及HSCs中启动干细胞的自我更新。

这一由Wnt信号影响干细胞的分子机理仍待被阐明。

确定Wnt、Notch和Shh信号通路是否作用于干细胞和祖细胞的自我更新也是很重要的。

自我更新和白血病的形成如果调节正常干细胞自我更新的信号通路异常时会导致肿瘤发生，那么干细胞本身就成为某些类型癌症转化的靶细胞。

有两个理由认为这一想法是正确的。

第一，干细胞的自我更新机制已被激活，维持这一活性比在已分化细胞中重新打开这一通路更容易。

也就是说，少数突变可能在维持细胞自我更新时更为需要，而不是激活自我更新细胞的变异。

第二，不象许多高增殖的成熟细胞，干细胞通常维持较长时间，而不是短期死亡。

这意味着，在个别干细胞中存在着较成熟细胞多的累积突变的机会(图 3)。

图3 比较造血干细胞的发育与白血病的转化时细胞的自我更新有限的祖细胞不象干细胞那样经历新生物的转化，因为它们的增殖时间非常短即走向最终的分化。

淋巴细胞和髓系细胞中的限制性造血祖细胞移植时均未能检测到自我更新。

因此，限制性造血祖细胞首先需获得干细胞那样广泛的自我更新潜能，才有机会经历进一步的可能引起转化的突变。

虽然如此，限制性祖细胞能够通过获得突变潜能象干细胞那样自我更新即可被转化；或通过遗传从干细胞存在的突变如单一突变在引起祖细胞的转化是必需的(图 3)。

干细胞是突变的靶细胞在大多数的癌症，转化突变的靶细胞尚不明确。

然而，有很多的证据表明某些类型的白血病来源于HSCs中突变的累积，能在引起NOD/SCID（非糖尿病/严重联合免疫缺陷）小鼠人急性髓系白血病 (AML)的细胞在大多数的小鼠AML亚型中有CD34+CD38-的表型。

也因此具有与正常HSCs相似的表型。

相反，CD34+CD38+白细胞，尽管事实上它们显示着白血病母细胞表型，但在多数情况下，它们不能将白血病转移给小鼠。

这表明正常HSCs较由其来源的祖细胞更象是白血病转化的靶细胞。

在AML中多见的染色体异常是t（8;21）染色体异位，这是白血病细胞中AML1-ETO嵌合转录的结果。

研究缓解期病人HSCs，及在骨髓中也发现部分正常HSCs中有AML1-ETO联合转录。

这预示着分离出的HSCs 和其后代不是白血病的，且有可能在体外分化为正常的髓红系细胞。

这显示异位发生于最初的正常HSCs，进一步的突变发生于这些HSCs或它们的后代时结果导致白血病。

在本研究中，正常HSCs为CD34+CD38-Thy-1+,然而白血病母细胞为 CD34+CD38-Thy-1-。

虽然异位一定是发生于正常HSCs，后续的转化突变可能发生于Thy-1- 祖细胞下游，或是，如果新生物增殖的一个结果是失去 Thy-1的表达，转化突变也可能发生在HSCs 下游。

干细胞是前白血病或白血病转化通常的靶细胞，这一想法也在髓系和慢性髓细胞性白血病的研究工作中被证实。

克隆化白血病相关染色体重排也是发生于CD34+CD38- 细胞（一族富含HSCs的细胞群）中，因此多数的白血病可能来源于 HSCs中突变的累积，导致在干细胞及其后代中发生恶性转化。

祖细胞作为转化的靶细胞尽管干细胞通常是引起恶性转化必需的遗传靶细胞，另一方面限制性祖细胞或已分化细胞也可能被转化（图.3)。

用 hMRP-8启动子特异性的转基因表达限制性的髓系祖细胞，这可以建立来自限制性祖细胞髓系白血病的小鼠模型。

即使靶基因的改变导致白血病来源于限制性祖细胞和一些干细胞，这些白血病在多方面类似人的白血病。

如；我们建立的转基因小鼠髓系白血病模型，用一个hMRP-8启动子是特异性转基因表达髓系祖细胞的。

增强抗凋亡基因bcl-2在髓系细胞的表达所导致的疾病类似于人类慢性髓样单核细胞白血病，包括有成年小鼠的单核细胞增多、脾肿大和中性粒细胞减少。

然而，这些小鼠很少发生急性恶变。

为检测是否需要进一步的突变来加强bcl-2启动AML, hMRP8-bcl-2转基因小鼠与lpr/lpr Fas-缺乏小鼠繁殖，明显的失去这两个清楚的凋亡通路导致15%小鼠发生AML。

这些小鼠表现为在所有的造血组织中髓母细胞的增生和在骨髓及外周血中的粒细胞明显减少。