中山大学药学院本科
《药物合成策略与实例》教学大纲
授课教师：李丁，黄世亮，张学景
2012-2
一、教学目的
本课程分为药物合成策略和药物合成实例两大部分。

药物合成策略主要介绍药物合成设计、目标分子考察、反合成分析法、杂原子化合物合成设计、环状化合物合成设计、杂环化合物合成设计、手性合成设计、药物合成设计中的选择性控制、药物合成路线的评价和选择等理论知识。

药物合成实例主要介绍实际在药厂中使用的药物合成方法和科研文献中报道的有活性化合物作为潜在药物的合成路线。

本课程是为药学院本科生三年级开设的专业基础双语选修课程。

它主要使学生从理论和实践的不同层次上对药物合成有理性和感性的认识。

课程的教学目的是要求学生在学习有机化学及相关课程后，能系统地掌握药物制备中所应用的有机合成反应和药物合成设计原理来合成各类药物，以利于培养学生在实际药物合成工作中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。

药物合成是现代药物生产的一项最重要的核心技术。

一个好的药物分子或含量极微的天然先导化合物，如果不能用化学方法合成出来，那就什么研究也开展不了。

一个很好的候选药物即便可以合成出来，但如果成本太高难以实现产业化生产，还是不能成为药物。

因此，对于药物研究、生产或相关技术服务的从业人员来说，熟练地掌握药物合成设计技术是必不可少的至胜法宝。

本课程既系统阐明合成设计的共性规则，又详细讲述许多个性特色设计的技巧和药物合成实例；既包含了合成设计研究长期积累的大量基础知识，又充分反映了近年来合成设计的主要研究成果，理论与实践结合十分紧密。

使学生了解药物合成最新研究成果和发展状态，以激发学生对药物研究的兴趣，为将来从事
医药相关的研究工作打下基础，以利今后的发展。

二、教学方法
1.课堂授课：教师主要运用语言方式，系统地向学生传授相关科学知识，传播思想观念，发展学生的思维能力。

2.学生演讲：在教师组织和指导下，通过学生比较独立的探究和研究，探求问题的答案而获得知识，培养学生独立探索和解决问题的能力。

三、学时
38学时（36节课，3节课/周，共12周教学）
学时分配
四、教材
《药物合成设计》，第二军医大学出版社，主编：张万年，2010年第一版
《新药合成艺术》，华东理工大学出版社，原著：Douglas S. Johnson (美), Jie Jack Li (美)，翻译：药明康德新药开发有限公司，2008年第一版
五、主要参考书
1.《Organic synthesis: strategy and control》, Paul Wyatt 和 Stuart
Warren, John Wiley & Sons, Inc., 2007
2.《The art of drug synthesis》 Douglas S. Johnson 和 Jie Jack Li,
Wiley-Interscience, 2007
3.《Organic synthesis: the disconnection approach》 Stuart Warren 和
Paul Wyatt, John Wiley & Sons, Inc., 2009
4.《The logic of organic synthesis》，E. J. Corey 和Xue-Min Cheng,
John Wiley & Sons, Inc., 1989
5.《药物化学总论》，郭宗儒著，科学出版社，2010年第三版
6.《有机化学》，古练权、汪波、黄志纾、吴云东编著，高等教育出版社，
2008年第一版
六、教学内容和要点
第一部分：药物合成策略
第一章药物合成设计概论 2节课
一、目的要求：
1、了解药物合成发展史和发展趋势。

2、熟悉药物合成设计新技术以及主要任务和策略。

3、掌握药物合成目标分子的考察和分析方法。

二、教学内容
1、药物合成发展史和发展趋势。

2、药物合成设计新技术。

3、药物合成设计主要任务和策略。

4、药物合成目标分子的考察。

第二章反合成分析法4节课
一、目的要求：
a)熟悉反合成分析的常用术语和主要手段。

b)掌握反合成分析的基团切断方法。

c)了解反合成分析的非逻辑切断方法。

d)掌握杂原子化合物、环状化合物、和杂环化合物的合成设计方法。

二、教学内容
1、反合成分析的常用术语和主要手段。

2、反合成分析的基团切断。

3、反合成分析的非逻辑切断。

4、杂原子化合物的合成设计。

5、环状化合物的合成设计。

6、杂环化合物的合成设计。

第三章手性合成设计 3节课
一、目的要求：
1、熟悉手性合成常用术语和三大策略。

2、掌握手性拆分方法。

3、掌握基于“手性源”的合成设计方法。

4、掌握基于不对称合成反应的合成设计方法。

二、教学内容
1、手性合成常用术语和三大策略。

2、手性拆分方法。

3、基于“手性源”的合成设计。

4、基于不对称合成反应的合成设计。

第四章药物合成设计中的选择性控制 3节课
一、目的要求：
1、掌握药物合成设计中选择性的定义和分类。

2、掌握药物合成中选择性控制的方法。

二、教学内容
1、药物合成设计中选择性的定义和分类。

2、药物合成中反应底物的选择性控制。

3、药物合成中反应试剂和条件的选择性控制。

4、药物合成中反应位点的选择性控制。

5、药物合成中官能团的选择性保护。

第五章药物合成路线的评价和选择 2节课
一、目的要求：
1、掌握药物合成路线评价的原则和标准。

2、掌握药物合成路线效率评价指标。

二、教学内容
1、药物合成路线评价的原则和标准。

2、反应步骤和总收率。

3、反应原料和试剂。

4、合成操作和安全性。

5、反应安排。

6、绿色化学合成。

第二部分：药物合成实例13节课
一、目的要求：
1、了解实际在药厂中使用的一些经典药物的合成方法。

2、了解科研文献中报道的一些活性化合物作为潜在药物的合成路线。

二、教学内容
1、实际在药厂中使用的一些经典药物，如神经系统药物、心血管系
统药物、呼吸系统药物、消炎药、抗肿瘤药、抗过敏药、抗糖尿病药、抗菌药等的合成。

2、科研文献中报道的一些活性化合物作为潜在药物的合成。

3、结合上一部分药物合成策略理论，讲述的具体实例计划包括HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类化合物的合成（侧重手性合成策略）、紫杉醇(Taxol)的半合成（侧重逆合成策略）、罗格列酮的合成实例（侧重突破专利保护、成盐）、依泽替米贝的合成实例（侧重保护基、手性）、达菲(Tamiflu)的合成实例（侧重逆合成分析、新合成路线设计）、帕罗西丁(Paroxetine)的合成实例（侧重酶在手性分子合成的应用）、苯妥英钠的合成实例（侧重仿生合成的应用）、伊马替尼（Gleevec)的合成实例（侧重逆合成分析、杂环形成策略）、二氢吡啶类抗高血压药物合成实例（侧重逐步合成法与一锅法）、β受体阻断剂抗高血压药物的合成实例（侧重工艺路线分析比较）、西地那非（Sildenafil）合成实例（侧重工艺路线分析比较）。

4、具体实例还计划包括一些天然产物类药物的半合成与全合成，如前列腺素合成实例（侧重介绍半合成）、青霉素和头孢菌素的合成策略（侧重发酵法与合成法的比较应用）、白藜芦醇(Resveratrol)和combretastatin A-4的合成策略（侧重起始原料和路线的选择、Wittig反应构建双键注意事项）、鬼臼毒素（podophyllotoxin) （侧重Diels-alder 反应构建芳基单元）。

5、如果时间允许，还计划介绍肽类药物的合成策略与实例，包括多肽合成基本原则、氨基酸的保护方法、肽键形成的方法、京都啡肽的合成、缩宫素的合成（环肽）等。