糖代谢紊乱：高糖血症的病因和发病机制
糖尿病的病因和发病机制。

我们已经知道，糖尿病是血糖升高，那么血糖有什么作用?血糖是如何产生和代谢呢?
首先我们来看血糖及其调节。

血糖(blood sugar)指血中的葡萄糖，维持在3.89～6.11 mmol/ L。

人体中的糖具有极重要的生理功能，它不仅是机体的主要能量来源，也是结构物质的重要组成部分。

血糖的来源主要包括食物中糖的吸收、肝糖原的分解和非糖物质通过糖异生转化。

而血糖的主要代谢途径包括，氧化分解提供能量、在肝和肌肉合成糖原、通过磷酸戊糖途径转化为其他糖、以及转化为脂肪和氨基酸。

机体通过内分泌激素调节血糖的正常范围，胰岛β细胞分泌的胰岛素，是体内唯一的降血糖激素，胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素等，均能使血糖水平升高。

人体进食以后血糖升高，使胰岛素分泌增多，而胰高血糖素分泌减少，血糖水平趋于回落。

但胰岛素分泌增加到一定程度，又会促进胰高血糖素分泌，使后者快速发挥相反的升血糖作用，以保证血糖不会无限制地降低。

反之亦然。

如果调节功能发生障碍，就会导致糖代谢障碍。

我们知道，T1DM是胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏，T2DM是胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足，是相对的缺乏。

那么胰岛素有什么样的作用呢？
胰岛素的生物作用：胰岛素是促进物质合成代谢，维持血糖水平稳态的关键激素，对于机体能源物质的储存及生长发育有重要意义。

（1）促进肌肉、脂肪细胞等通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖。

（2）通过激活磷酸二酯酶而降低cAMP水平，使糖原合酶被活化、磷酸化酶被抑制,从而加速糖原合成、抑制糖原分解。

（3）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶活化，加快糖的有氧氧化。

（4）抑制肝内糖异生。

（5）减少脂肪动员而以葡萄糖分解来获取能量。

总的来说，胰岛素降低血糖的作用，是通过增加血糖的去路及减少血糖的来源而实现的。

在几乎所有细胞的表面都存在胰岛素受体，
因此胰岛素的作用遍布全身。

接下来我们来看糖尿病的病因和发病机制，糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明。

总的来说，由胰岛素绝对或相对不足以及胰岛素抵抗所引起的，遗传因素以及环境因素共同参与其发病。

我们首先来看T1DM的发病机制，绝大多数自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病。

某些外界因素(如病毒感染、化学毒物和饮食等)作用于有遗传易感性的个体。

激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。

1、遗传因素，在同卵双生子中，T1DM同病率达30%~40%，提示遗传因素在T1DM发病中起重要作用。

与白种人糖尿病关系最密切的MHC基因，是人类白细胞抗原HLA DR3和HLADR4，在T1DM 患者中大约65%的患者有DR3/DR4的表达。

2、环境因素，首先我们来看病毒感染。

据报道与T1DM发病有关的病毒,包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。

病毒感染可直接损伤β细胞，迅速大量破坏β细胞，或使细胞发生微细变化，数量逐渐减少。

第二，化学毒物和饮食因素，对胰岛β细胞有毒性作用的化学物质或药物，如四氧密啶、喷他脒，可分别通过对胰岛细胞的直接毒性作用，选择性使胰岛β细胞快速破坏。

而过早接触牛奶或谷类蛋白，引起T1DM发病机会增大，可能与肠道免疫失衡有关。

3、自身免疫。

胰岛β细胞的进行性损害是胰岛素分泌不足的关键环节，其中90%是由细胞免疫介导的。

自身免疫的第一种类型是细胞免疫异常，发病经历三个阶段，免疫系统被激活，免疫细胞释放各种细胞因子，胰岛β细胞受到激活的T淋巴细胞影响/各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下，受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击，导致胰岛炎。

T1DMβ细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中调亡更为重要。

自身免疫的第二种类型是体液免疫，已发现90%新诊断的T1DM
患者血清中存在针对β细胞的单株抗体，比较重要的有多株胰岛细胞抗体(ICA），胰岛素抗体（IAA）等等，胰岛细胞自身抗体检测，可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。

4、T1DM的发病过程。

与T1DM的发生发展经历以下阶段，（1）个体具有遗传易感性，临床无任何异常。

（2）某些触发事件，如病毒感染引起少量β细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程。

（3）出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体。

（4）β细胞数目开始减少,仍能维持糖耐量正常。

（5）β细胞持续损伤，使得残存β细胞达到10%～20%，胰岛素分泌不足，出现糖耐量降低或临床糖尿病，需用外源胰岛素治疗。

（6）β细胞几乎完全消失，需依赖外源胰岛素维持生命。

接下来，我们来看T2DM的发病机制和过程。

（1）遗传因素与环境因素，同卵双生子中T2DM的同病率接近100%，参与发病的基因很多，每个基因参与的程度不同，其总效应形成了遗传易感性，影喻β细胞的功能，但起病和病情进程，则受环境因素的影响而变异甚大。

环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激化学毒物等，在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖、特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生密切相关。

（2）胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷，β细胞不同程度的胰岛素缺乏和抵抗，特别是骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗，是T2DM发病的两个主要环节。

在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常。

当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗时，就会发生T2DM。

我们首先来看胰岛素抵抗，胰岛素降低血糖的主要机制包括，如抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内胜组织（如肝脏）对葡萄糖的摄取、以及促进外周组织(骨骼肌、脂肪)对葡萄糖的利用。

胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低，但胰岛素抵抗的发生机制至今尚未完全阐明。

至今主要是脂质超载和炎症两种论点。

脂质超载：脂肪细胞增大导致血循环中游离脂肪酸(FFA)及其代谢
产物水平增高，以及在非脂肪细胞、肌细胞、肝细胞、胰岛β细胞内沉积→抑制胰岛素信号转导。

炎症：增大的脂肪细胞吸引巨噬细胞,分泌炎症信号分子,如TNF-a.抵抗素、IL-6等,通过Jun氨基端激酶(JNK)阻断骨骼肌内的胰岛素信号转导。

两者相互交叉，互有补充。

已发现90%新诊断的T1DM患者血清中存在针对β细胞的单株抗体。

第二，我们来看β细胞功能缺陷。

β细胞功能缺陷在T2DM的发病中起关键作用。

β细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致T2DM发病的最后共同机制。

从糖耐量正常到IGT到T2DM的进程中，β细胞功能呈进行性减退。

第二点，T2DMβ细胞功能缺陷主要表现为：（1）胰岛素分泌量的缺陷，T2DM早期空腹胰岛素水平-/↑,葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性↑；随着病情的进展，胰岛素最大分泌水平降低。

（2）胰岛素分泌模式异常，如静脉注射葡萄糖后第一时相胰岛素分泌减弱或消失，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)早时相胰岛素分泌延迟、减弱或消失等。

（3）胰岛素分泌质的缺陷，胰岛素原与胰岛素的比例增加。

T2DM的第三个发病机制是，胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌缺陷，他们是由胰岛中α细胞分泌，在保持血糖稳态中起重要作用。

正常情况下，进餐后血糖升高，刺激早时相胰岛素、胰高血糖素样肽分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。

T2DM患者由于胰岛β细胞数量明显减少，α/β细胞比例显著增加，另外α细胞对葡萄糖敏感性下降，从而导致胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加。

最后我们来看T2DM的发病过程，（1）T2DM早期存在胰岛素抵抗而β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常。

（2）当β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时，则会进展为IGR和糖尿病。

（3）IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，部分患者可通过生活方式干预使血糖得到控制，多数患者则需在此基础上使用口服降糖药使血糖达到理想控制。

（4）随β细胞分泌胰岛素功能进
行性下降，患者需应用胰岛素控制高血糖，但不依赖外源胰岛素维持生命。

（5）随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。

糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。

不同类型其病因不尽相同，即使在同一类型中也存在着异质性，总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病，由胰岛β细胞合成和分泌的胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，该过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。