ARB有所不同：奥美沙坦降压达标率 显著优于其他三种ARB
Giles 研究20071 Oparil 研究20052 Smith 研究20053 Brunner 研究20064 奥美沙坦 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦
14.9 9.0 9.2 14.2
†
降压达标率(%)
39.7 32.4 29.0
1. Kojima M, et al Circulation 1994 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996
2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998
AT1受体不仅能被AngII化学激活, 也能被压力负荷机械激活
奥美沙坦降压超越其他6个ARB
研究 对照药物 试验设计 随访时间 结果
1.目标血压(<140/90 mmHg与 <130/85mmHg)达标率：奥 美沙坦显著优于氯沙坦 (P=0.038；P=0.002)和缬沙 坦(P=0.004；P=0.002) 2.晨峰血压达标率 (<130/85mmHg)：奥美沙坦 显著优于氯沙坦(P<0.01)和 缬沙坦(P<0.001)
充血性心力衰竭 心肌梗死后 糖尿病性肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿 左心室肥大 心房纤颤 代谢综合征 ACEI诱导的咳嗽
ARB的 适应症
ARB有所不同：奥美沙坦降舒张压幅度
优于氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦
0 -2
舒张压降低幅度(mmHg) Oparil 8周
奥美沙坦 (n=147) 氯沙坦 (n=150)
ARB有所同：经典作用 ------阻断AngII对AT1受体的化学激活
肾素－血管紧张素－ 醛固酮系统 (RAAS)
血管紧张素原
肾素
血管紧张素 I
胰蛋白酶，组织蛋白 酶 G, 糜蛋白酶
缓激肽
血管紧张素转化酶
ACE
ARB:阻断血管紧张素 II与AT1受体结合
血管紧张素 II (AngII)
无活性的激肽
ARB分子结构不同： ------对受体活性的阻断作用不同
AngII
化学激活
交感神经亢进 血管收缩 水钠潴留 AT1 细胞增殖、 纤维化 外周阻力增加 血容量增加 血管壁增厚 僵硬度增加
奥美 沙坦
血压 升高
机械牵张激活
1. Kojima M, et al Circulation 1994 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004
ARB分子结构不同： ------AT1受体的抑制效果不同
ARB不同的化学结构—侧链
无-COOH侧链
AngII位点 AT1受体结合不紧密 能被高浓度AngII置换解离 能被机械刺激解离
-COOH和-OH 双链结构
AngII/2个以上牵张 位点
有-COOH侧链
AngII/1个牵张位点 AT1受体结合较为牢固 不被高浓度AngII置换解离 能被机械刺激部分解离
AT1受体的结合时间： 奥美沙坦〉替米沙坦
Le et al. Br J Pharmacol 2007;151:952-62
主要内容
RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用
ARB有所不同： ------分子结构不同
杂环 非联苯四咪唑环 联苯四咪唑环 非杂环
AT1受体的机械激活 ------在心血管疾病中具有重要意义
被编入美国Springer出版社2010年出版的专著: 《Mechanosensitivity of the Heart》
AT1受体不仅能被AngII化学激活, 也能被压力负荷机械激活
AngII
化学激活
交感神经亢进 血管收缩 水钠潴留 AT1 细胞增殖、 纤维化
Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.
ARB分子结构不同： ------对受体活性的阻断作用不同
AngII
一般ARB
化学激活
交感神经亢进 血管收缩 水钠潴留 AT1 细胞增殖、 纤维化 外周阻力增加 血容量增加 血管壁增厚 僵硬度增加
AT1
• 小动脉平滑肌直接收缩 • 去甲肾上腺素↑ • 醛固酮↑ • 水钠潴留↑ • 血容量↑
AT2
• 血管扩张 • 抑制细胞生长 • 细胞分化 • 损伤反应 • 凋亡
《内科学》第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版; P 253
ARB有所同：指南 ------推荐使用ARB的适应症
ARB有所不同：AT1受体的结合力、 抑制力、结合时间不同
与AT1受体的结合力： 奥美沙坦〉替米沙坦〉氯沙坦〉缬沙坦
Annu.rep.Sankyo b.55,1-91:2003
对AT1受体的抑制力： 奥美沙坦〉坎地沙坦〉EXP3174 〉氯沙坦
Koike et al. J Hypertens 2001;19:S3-S14
‡：氯沙坦、缬沙坦及坎地沙坦
• • • • •
Giles研究：随机、双盲、强制滴定研究；入选696例高血压患者，随访12周，评估奥美沙坦(40mg/d，n=199 )、氯沙坦(100mg/d，n=200)和缬沙坦(160mg/d， n=197)降压疗效 Oparil研究：随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究。入选588例轻中度高血压患者，评估奥美沙坦(20mg/d，n=147) 、氯沙坦(50mg/d，n=150) 、缬沙坦(80mg/d， n=145)和厄贝沙坦(150mg/d，n=146)的降压疗效 Smith研究：随机、平行研究。纳入588例患者。随访12周，评估奥美沙坦(20mg/d，n=136) 、缬沙坦(80mg/d，n=130) 、氯沙坦(50mg/d，n=134)和厄贝沙坦 (150mg/d，n=134)降低24h血压的疗效 Brunner研究：随机、双盲研究。纳入635例轻中度高血压患者。随访8周，评估奥美沙坦(20mg/d，n=312)和坎地沙坦(8mg/d，n=323)降低24h血压的疗效 此图描述了以上研究8周时各种ARB药物不同目标值时的降压达标率
血压 升高
机械牵张激活
1. Kojima M, et al Circulation 1994 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004
ARB分子结构不同：
------与AT1受体的结合位点不同
傲坦和AT1受体结合示意图
螺旋结构为 AT1受体结构
4个氨基酸分别为 Tyr113，Lys199 His256，Gln257
远距离
棒状结构为 奥美沙坦
近距 离
奥美沙坦与AT1结合点： AngII和机械牵张激活位点
Miura S et al. J Biol Chem 2006
主要内容
RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用
主要内容
RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用
血管紧张素系统（RAS）全貌
糜酶
Ang-8; 264: 224–236.
主要内容
RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用
RAS阻断：ACEI和ARB
肾素拮抗剂 ACEI
糜酶
Ang-(1-5)
ARB
J Intern Med 2008; 264: 224–236.
-4 -6 -8 -10
-12 -14
-11.5
-8.2 -7.9
缬沙坦 (n=145)
厄贝沙坦 (n=146)
**
***
-9.9
*
*P＜0.05 vs. 奥美沙坦 **P=0.0002 vs. 奥美沙坦 ***P＜0.0001 vs. 奥美沙坦
• 多中心、随机、双盲平行试验 • 纳入588例高血压患者，基线袖带血压157/104mmHg • 随机分为奥美沙坦组(20mg/d)、氯沙坦组(50mg/d)、缬沙坦组(80mg/d)及厄贝沙坦组(150mg/d) • 随访8周，基线及8周时监测袖带血压和动态血压 • 比较奥美沙坦与其它三种药物的降压疗效 • 此图描述了8周时，奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦的舒张压变化情况 Oparil S,et al. J Clin Hypertens(Greenwich) 2001;3:283-91,318.
1. Giles TD et al. J Clin Hypertens 2007; 9: 187-195. 2. Oparil S et al. Am J Hypertens 2005; 18: 287-294.
3. Smith HG et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(1): 41-50. 4. Brunner HR et al. Clin Drug Invest 2006; 26(4): 185-193.
ARB分子结构不同：
------与AT1受体的结合位点不同
缬沙坦与 AT1 的结合示意图 缬沙坦和 AT1 受体结合示意图
3个氨基酸分别为 Ser105，Ser109 螺旋结构为AT1 Lys199 受体结构