不同病因肝病的现状

病毒性肝炎（HBV、HCV）等： 最多


药物性肝病：正在增加
酒精性肝病：正在增加 自身免疫性肝病：发现增多 其他（遗传、原因不明）：发现增多
保肝抗炎在病毒性肝炎中的地位

1978年：病毒性肝炎防治方案—保肝抗炎 1984年：病毒性肝炎防治方案—保肝抗炎 1995年：病毒性肝炎防治方案—保肝抗炎
肝硬化的保肝抗炎治疗
肝纤维化和肝硬化是否可以逆转？
过去 vs 现在：从不可逆到可逆 肝纤维化是可逆的（reversible） 肝硬化是不可逆的（irreversible） 部分可逆的（partially reversible） Friedman（2006）：以“逆进展 （regression）”代替“逆转（reversion）”
Ref. AASLD CHB guideline 2007
良好的炎症控制是重要的CHB治疗目标之一
ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用1，
ALT越高，提示病情越重2
ALT>2XULN是慢性肝炎抗病毒治疗的指征之一1
ALT和AST复常是慢性肝炎的治疗应答重要指标之一1
CHB治疗需要抗炎护肝药物保驾护航
理想的护肝药物应该能够： 明显的抗炎效果
具有组织学改善的临床证据
可与抗病毒药物形成良好的协同作用
安全性好，能长期使用
多重机制肝脏保护
- 抗氧化、解毒、促进肝细胞再生等
有一定预防肝癌的作用
Ref. Tracking Survey of Synovate 2007, unpublished


2000年：病毒性肝炎防治方案—IFN加保肝抗炎
2005年：慢性乙型肝炎防治指南—NAs和IFN加
保肝抗炎

2010年：慢性乙型肝炎防治指南—NAs和IFN加
保肝抗炎
保肝抗炎在病毒性肝炎中的认识差异

早期：仅有保肝抗炎


中期： IFN加保肝抗炎
当前： NAs、IFN加保肝抗炎 两派意见：加保肝抗炎和不加保肝
ALT持续或反复升高的CHB患者，发生肝硬化、肝功能失代 偿和肝癌的危险性显著高于ALT水平持续正常或虽有波动但 能恢复正常的患者3,4,5,6,7
Ref. 1) 《慢性乙型肝炎防治指南》中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会联合制订; 2010 2) 《病毒性肝炎防治方案》2000版肝炎病情分类标准 3) Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar;22(3): P383-388 4) Tarao et al. Cancer Feb.15,1997; Volume 79; Number 4: P688-694 5) Kazuo Tarao et al. Intervirology 2000;43: P20-26 6) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94; Number 6: P1787-1795 7) Tarao et al. Cancer Aug.15,1999; Volume 86; Number 4: P589-595
双环醇
通过抗氧化作用抑制自由基与膜分子的共 价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性 对线粒体及细胞核损伤具有保护作用
促进蛋白质合成，阻止肝细胞凋亡
显著减轻多种实验性肝损伤所致ALT、 AST的升高 减轻肝细胞炎症坏死，从而保护肝细胞 总体：肝保护作用是多机制、多靶点
苦参素
降低CCl4等毒物所致的血清肝酶升高， 降低肝脏中羟脯氨酸含量 可降低HBV感染鸭的HBV DNA水平 对X光射线和丝裂霉素C等引起的鼠白细 胞减少症有明显提升白细胞的作用
细胞保护
多烯磷脂酰胆碱
增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损 肝功能和酶活性恢复正常
调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生
将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式
减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡 ，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化
防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细 胞免受损害 可用于妊娠妇女
甘草酸发展史
β 体含量 α 体含量
成分不能确定
30%
<60%
>99.9%
第一代 甘草酸粗混 合物
20
第二代
以β 体为主
的复方甘草 酸苷
第三代 以α 体为主 的甘利欣
第四代 纯α 制剂天 晴甘美
甘草酸制剂作用机制
可阻止CCl4等毒物所致的血清肝酶升高 明显减轻D-半乳糖胺对肝脏的病理损害


疗效不好或不能用抗病毒治疗者，可用抗炎保肝药治疗
急性病毒性肝炎保肝药物的应用

急性病毒性肝炎在加强一般和支持疗法的基础 上，可加用抗炎保肝药

急性丙型病毒性肝炎需用peg- 或普通α干扰素
联合利巴韦林治疗；如有黄疸或ALT≥10× ULN，
应先用抗炎保肝及退黄药,至黄疸消退或
(和)ALT<10×ULN ，及早加用抗病毒药
抗炎
抗炎保肝在肝病治疗中的地位和意义
肝病炎症反应的新证据及其意义
戒酒后3周内常见肝脏炎症加重，这是因 为酒精有免疫抑制即抗炎作用 肝纤维化扫描在炎症时明显增高，且常持 续一定时间 HBV被抑制后仍常见ALT增高
存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维 化等）
抗炎保肝在综合治疗中的地位和意义
保肝抗炎治疗 在肝病临床中的应用
王宇明
第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 国家感染病学重点学科
主要内容
肝损伤常见原因、肝病组成及我国保肝治 疗现状 抗炎保肝在肝病治疗中的地位和意义 抗炎保肝药物的作用机制 病毒性肝病及保肝抗炎治疗 肝硬化的保肝抗炎治疗
肝损伤常见原因、肝病组成 及我国保肝治疗现状
ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素
“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水 平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳 性”
“建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和
HBV DNA水平，对HBeAg阳性的患者每24 周测定一次HBeAg/HBeAb水平”
Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6
促进NO的产生
抗脂质过氧化
诱导干扰素的产生，激活巨噬细胞功能
甘草酸制剂的临床应用
抗炎：稳定肝细胞膜，减轻肝脏炎症损害， 加速肝组织再生修复
增强对各种内、外源性化学物质的解毒功能
作为使用具有明确肝损害药物时的保肝药物
化疗、手术前后短期应用可减轻因麻醉、手 术创伤、化疗、放疗对肝功能的损伤
1、2010《慢性乙型肝炎防治指南》


2、2005《慢性乙型肝炎防治指南》
为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？
病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子
炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应（ 瀑布效应） 核苷类抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素 类主要通过免疫调节抗病毒，替比夫定则兼而有 之，故仍须抗炎保肝
HBeAg阳性CHB病人经抗病毒治疗后生化复常率常不理想
----From AASLD CHB guideline 2007
恩替卡韦治疗5年数据（2008）：ALT控制仍不理想
在ETV-022和ETV-027研究一年期后的患者中， 67%的HBeAg(+)及HBeAg(-)患者进入第2年研究， 初始接受0.5 mg/d的ETV治疗，随后有146例患者 进入ETV-901研究，开始接受1 mg/d ETV治疗3年
为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？
病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子
炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应
（瀑布效应）
核苷类抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素
类主要通过免疫调节抗病毒，故仍须抗炎保肝 抗病毒之所以须长期进行，是因为缺乏宿主的强 有力免疫应答（缺乏后劲） 存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）
抗病毒之所以须长期进行，是因为缺乏宿主的强 有力免疫应答（缺乏后劲）
抗炎保肝药物的作用机制
水飞蓟素
增强肝细胞膜稳定性，促进肝细胞再生
对CCl4等毒物引起的各类肝损伤具有不 同程度的保护和治疗作用 增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细 胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的 合成 国外常用于毒蕈中毒所致肝衰竭
改善受损的肝细胞功能
控制炎症因子和免疫性因子，发挥抗炎作用
刺激单核-巨噬细胞系统、诱生IFN-γ、增强
NK细胞活性，发挥免疫调节功能
为什么甘草酸在抗炎保肝药物中最受重视？

甘草酸有明确的抗炎保肝作用（以组织学 改善和ALT/AST稳定双降为特点） 联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学 改善和AST降低不明显，且反弹率高 双环醇资料有限，有待进一步研究 水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主， 而ALT/AST稳定双降不突出
导致肝脏损伤的常见原因
营养不均衡 （即过剩的卡路里） 糖尿病（胰岛素抵抗）
代谢
先天性的代谢异常
感染
嗜肝病毒 细菌、寄生虫 药物 毒素/环境中的有毒物质 (溶剂、洗涤剂等） 酒精
有毒物质
肝脏炎症坏死对肝病进展和结局影响
ALT升高 各种病因 肝脏炎症 加重肝脏炎 症坏死和纤 维化病変
肝功能 失代偿 肝衰竭 肝硬化 HCC
病毒性肝病的保肝抗炎治疗
慢性乙型肝炎的总体治疗目标

最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化

延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并
发症的发生