紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识紫杉类药物的抗肿瘤作用于1962年被发现，经历长达30年的研究后，自1992年12月29日起，由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准用于治疗晚期卵巢癌等多种肿瘤。
在中国，获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（以下简称“白蛋白紫杉醇”）。
2005年，白蛋白紫杉醇被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的治疗，2009年在中国获批上市，是第一个被美国FDA批准的用于乳腺癌治疗的纳米技术药物。
临床实践中，紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是肿瘤化学治疗的基石药物。
紫杉类药物的出现显著提高了肿瘤患者的生存率，然而，其在治疗过程中也会带来多种短期和长期不良反应，严重影响患者的生活质量，进而影响药物使用的依从性，导致减量或停药，对治疗结局产生不利影响。
鉴于此，规范化管理紫杉类药物在肿瘤治疗过程中的毒性至关重要。
化疗致周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化疗药物对周围神经功能造成的损伤，以及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征[1]。
CIPN是紫杉类药物的常见不良反应，对临床医生和患者都是一种巨大的挑战[2]。
即使停止紫杉类药物治疗后，紫杉类药物相关周围神经病变仍可能继续恶化，这一过程被称为“滑行”现象[3]。
周围神经病变导致的疼痛、麻木、无力等症状严重影响患者日常生活，降低患者总体生活质量。
因此，为帮助临床医生更好地管理紫杉类药物相关周围神经病变，减轻其对患者治疗结局的影响，提高患者的依从性，改善患者生活质量，紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识专家委员会回顾了国际和国内有关紫杉类药物相关周围神经病变的研究资料，广泛征求肿瘤学、神经病学等相关领域专家意见，达成《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》（以下简称“本共识”）。
1 紫杉类药物相关周围神经病变的发病机制和临床特点1.1发病机制对于紫杉类药物相关周围神经病变为代表的CIPN，目前研究提示可能的发病机制如下。
1.1.1 微管结构紊乱抑制微管是紫杉类药物抗癌作用的主要机制[4]。
紫杉类药物通过抑制微管蛋白解聚，可干扰包括神经元轴突在内的微管稳定性。
该机制与CIPN的发生、发展明显相关。
1.1.2 神经元和非神经元的线粒体受损也是CIPN发生的重要机制[5-10]。
紫杉醇可诱发线粒体结构肿胀、空泡形成和结构缺失。
1.1.3 轴索变性研究显示，紫杉类药物可导致周围神经直接损伤、神经纤维缺失和脱髓鞘的发生[4,11-15]。
1.1.4 内环境中的钙失衡紫杉类药物能够使线粒体通透性转换孔激活并导致快速的线粒体去极化，从而干扰线粒体和内质网的Ca2+释放[16,17]，进一步导致神经元损伤。
此外，周围神经兴奋性改变[18-21]、免疫过程和神经炎症[22]、背根神经节改变[3]等病理变化均可导致感觉功能障碍和疼痛，参与CIPN的发生。
1.2临床特点临床上，紫杉类药物相关周围神经病变主要表现为感觉、运动和自主神经功能缺陷[23]。
其中，感觉症状较常见，首先出现于足部和手部，表现为部分感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。
此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生[3]。
运动症状包括肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳。
紫杉类药物治疗导致的无力通常会影响四肢。
虽然运动症状较感觉症状罕见，但运动障碍可发展为瘫痪并导致显著的生活能力下降。
自主神经症状异常的发生率较低，通常表现为直立性低血压、便秘、性功能障碍和排尿困难[24]。
１.3周围神经病变发生率和缓解时间临床试验报道显示紫杉类药物说明书获批剂量相关重度（3级和4级）周围神经病变的发生率为2%～33%[25-33]。
一项荟萃分析纳入16项随机对照研究共1340例患者，结果提示紫杉醇脂质体与溶剂型紫杉醇治疗乳腺癌总有效率相当，但紫杉醇脂质体导致的神经系统毒性（周围神经炎）的发生率低于溶剂型紫杉醇（P＜0.05）[34]。
重度周围神经病变缓解时间在不同紫杉类药物中有较大差异。
周围神经病变症状的快速改善可使患者更快地恢复化疗，因此在选择治疗方案时，外周神经病变的恢复时间也应纳入考虑范围。
据报道，白蛋白紫杉醇外周神经病变由3级改善至2级的中位时间为20～22 d；多西他赛中位时间为41 d[35]；紫杉醇注射液中位时间为15～57 d。
2 紫杉类药物相关周围神经病变的相关危险因素2.1药物相关因素紫杉类药物相关周围神经病变的严重程度与多种因素有关，包括溶剂、剂量和用法等。
紫杉醇难溶于水，其溶剂为聚氧乙基代蓖麻油。
聚氧乙基代蓖麻油在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应。
临床前研究已证实聚氧乙基代蓖麻油可导致轴突肿胀、变性和脱髓鞘[36]。
这种损伤可能与紫杉醇注射液引起的持续性神经病变有关。
紫杉醇脂质体不使用聚氧乙基代蓖麻油作为溶剂，可在一定程度上避免部分溶剂所致神经病变。
多西他赛的溶剂为聚山梨酯80（或吐温®80）。
聚山梨酯80也可导致神经元囊泡变性[37]，诱发神经病变。
白蛋白紫杉醇则利用人源白蛋白作为载体，白蛋白浓度与人体浓度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度，减少助溶剂引起的毒性，这可能与其降低神经毒性不良反应相关。
由于去除了容易引起过敏反应和神经毒性的有机溶剂，白蛋白紫杉醇的用药剂量有了较大增加，且给药时间缩短至30 min。
研究证实高的剂量水平和更短的输注时间亦可能增加周围神经病变发生风险[38]。
除外溶剂、单次给药剂量和给药时间，治疗持续时间和累积剂量水平等亦与周围神经病变的发生相关[38]。
2.2患者基线特征相关因素年龄、合并症（如糖尿病、甲状腺功能亢进等）、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等均可能与周围神经病变风险增加相关。
ECOG 5103研究结果显示，神经病变与患者年龄显著相关（年龄每增加10岁，神经病变风险增加12.9%）[39]。
一项针对接受含紫杉类药物辅助治疗乳腺癌患者的ECOG 1199研究发现高血糖和肥胖均与神经病变风险增加相关[40]。
众所周知，高血糖会导致周围神经病变。
因此，糖尿病患者接受与周围神经病变相关的化疗药物治疗（如紫杉类药物），其发生周围神经病变的风险更高。
一项针对晚期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期探索性试验发现，合并糖尿病的患者接受紫杉类药物治疗后周围神经毒性发生率显著升高（P＜0.001）[41]。
2.3遗传和分子标志物识别神经毒性高风险患者的遗传或分子标志物可能用于预测CIPN的发生，改善患者生活质量。
研究发现SK3、NR1I3和UGT2B7的基因多态性均与紫杉类药物相关神经毒性相关[42,43]。
CALGB 40101试验的另一项全基因组关联研究显示FGD4多态性与紫杉类药物治疗患者早期发生周围神经病变有关。
在同一研究中，EPHA5和FZD3也被确定为外周感觉神经病变发病和严重程度的潜在相关危险因素[44]。
此外，ABCB1、GSTP1、CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5和FGD4等基因的多态性均可能与CIPN风险增加相关[45,46]。
然而，基于目前的研究，尚未有公认可靠的生物标志物来预测哪些患者是CIPN的高危人群。
3 紫杉类药物相关周围神经病变的诊断和评估3.1诊断和鉴别诊断一般来说，CIPN的发生是逐渐进展的，但也有部分患者在接受化疗后突然发病。
紫杉类药物相关周围神经病变的主要临床特征如下[47]。
①远端受累为主的多发性周围神经病变，符合长度依赖性特点（例如手套和长袜分布）；②病变呈对称性分布；③在给予神经毒性化疗药物后发病，临床过程表现为：起病缓慢，病初感觉症状可有暂时性缓解，之后可表现为进行性加重（轴突损害）或感觉症状在开始化疗后急性发生、发展（神经元病）；④临床主要表现为感觉神经受累的症状和体征，包括感觉异常、感觉迟钝、感觉减退、感觉过敏和疼痛；⑤运动功能相对保留，部分患者可伴有轻度至中度肢体无力，在感觉病变分布区可有肌肉萎缩。
周围神经病变的出现与紫杉类药物使用的时相关系，包括用药后发病、停药减轻、再用药时加重等，是确诊紫杉类药物引起周围神经病变的主要依据。
神经电生理的发展使CIPN的诊断和评估有了更为客观的指标，但是CIPN 的诊断还需结合患者临床症状、体征和神经电生理结果综合分析。
神经电生理评估一般包括神经传导（nerve conduction study，NCS）和针电极肌电图，其中NCS具有更高的诊断价值。
NCS对感觉和运动纤维病变的评估具有无创性、标准化、敏感度高的特点。
因此，NCS是CIPN综合诊断中的一种方法[48]。
紫杉类药物相关周围神经病变须与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。
①肿瘤本身相关的副肿瘤综合征：可表现为感觉神经元病或慢性感觉运动性周围神经病。
②营养缺乏相关周围神经病：由于肿瘤消耗或其他因素导致的营养摄入不足，也可导致多发性远端型周围神经病的发生。
③糖尿病性周围神经病变：由于糖尿病患病率较高，肿瘤患者常可伴有糖尿病，部分患者在肿瘤发生前可能已经存在周围神经病，也需加以鉴别[47]（主要鉴别要点见表1）。
因此，在开始紫杉类药物化疗前，应充分评估患者是否存在可能混淆或加重CIPN严重程度的既往史和合并症，包括糖尿病、人类免疫缺陷病毒感染、营养缺乏、酒精中毒、周围神经病病史、遗传性周围神经病家族史等。
既往药物治疗史和合并治疗用药史也很重要，许多常见的药物，包括甲硝唑、秋水仙碱、柳氮磺吡啶、他克莫司、核苷类似物、肼屈嗪和双硫仑等均有导致周围神经病变的报道[47]。
此外，在开始紫杉类药物化疗前，医生需对患者进行神经系统检查，记录可能存在的任何感觉和运动异常并作为基线资料。
在已有神经系统疾病的患者中，神经科医生的专科评价可能对这类患者的未来管理非常重要。
3.2紫杉类药物相关周围神经病变的评估3.2.1 基于医生的评估临床常使用量表对CIPN进行评估，最常见基于临床医生的CIPN评估采用美国国家癌症研究所常见不良反应术语评定标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adv erse Events，NCI-CTCAE）（表2）。
然而NCI-CTCAE尚存在不足之处，包括缺乏对具有临床意义的CIPN描述的参考，以及未能给出每个等级区分的具体标准或参数来进行分级。
也有学者担心，该量表不能充分记录CIPN的某些方面，如CIPN相关疼痛。
总神经病变评分（total neuropathy score，TNS）由约翰霍普金斯大学研发（表3），是一项较大范围（0～40分）的综合评分，该量表将症状评分与感觉缺失和神经电生理参数的客观评分相结合进行评价。