紫杉烷类抗癌新药—紫杉特尔的研究进展
紫杉烷类抗癌新药—紫杉特尔的研究进展
更新日期：2009-05-02 点击：
卞益民赖水招金燕辛
1963年美国国家癌症研究所(NCI)首先从植物红豆杉中分离出一种具有独特的紫杉烷(taxane)骨架结构的二萜类化合物——紫杉醇(paclitaxel),并发现其有广谱的抗肿瘤活性，此后30多年，在世界范围内形成了紫杉类抗癌药物的研究热潮，其中紫杉醇和紫杉特尔(docetaxel，商品名Taxotere)现已成为最受瞩目的两种紫杉烷类(Taxoid)抗癌新药。
有关文献资料对紫杉醇已有详尽报道，本文拟对紫杉特尔的研究进展作一综合介绍。
1概述［1～3］
紫杉特尔是一种新的半合成紫杉醇类衍生物。
早期的生物学研究表明，本品具有较好的抗肿瘤活性，1990年开始Ⅰ期临床试验，紧接着分别于1992年和1994年开始Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床研究目前仍在继续进行。
本品目前已在加拿大、南非、墨西哥、挪威等国批准上市。
2抗癌作用机理［1、4、5］
本品的抗癌作用机理与紫杉醇相似，主要是稳定微管，促进微管蛋白聚合的速度和程度，并通过抑制微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终止及使肿瘤细胞凋亡(apoptosis)，最后导致肿瘤细胞死亡。
然而本品与紫杉醇对微管装配蛋白(MAPS)显示有不同的作用，这可以说明两种药物在活性和耐药性方面的差异。
本品促进微管蛋白聚合和抑制微管解聚的能力为紫杉醇的两倍。
3细胞毒性［5］
在体外，紫杉特尔对许多细胞系的细胞毒作用比紫杉醇大1.3到12倍，对许多鼠和人肿瘤细胞系，紫杉醇比紫杉特尔需较高浓度才能产生相同的细胞毒作用，两种药物均具有广谱的抗肿瘤活性，包括乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。
通过研究比较，初步印象认为两种药物具有不完全交叉耐药性。
在体内，紫杉特尔对鼠和人的多数肿瘤模型有显著的活性。
对小鼠，紫杉特尔对两种乳房肿瘤(MA16C和MA13C)、一种胰腺肿瘤(P03)和一种结肠肿瘤(C38)均有效，同样地，对裸鼠肿瘤异体移植研究显示，紫杉特尔对人乳房肿瘤(MX-1)和人黑色素瘤模型(SK-MEL-2)以及卵巢癌(OVCAR-3)有抗肿瘤活性。
4药物动力学［5］
药物动力学研究表明，本品显示与三室模型一致的线性药动学。
在剂量100mg/m2经1h静脉输注后，其平均Cmax为3.7μg/ml，AUC为4.6μg/ml,蛋白结合率≥94%，半衰期t1/2α为4min，t1/2β为36min,终末血浆半衰期t1/2γ为11.1h，稳态分布容积(Vdss)67.3L/m2，血浆清除率21L/m2*h，用药后48h粪排泄75%，用药24h尿排泄5%。
Ⅱ期临床试验结果的群体药物学和药效学，经NONMEM程序法分析，显示紫杉特尔
药动学的病人间的变异性主要是与体表
面积和肝功能有关。
在Ⅰ期和Ⅱ临床试验中确定的紫杉特尔药动学和药效学指示，需按体表面积和肝功能调整给药剂量。
5临床效能和安全性［2，4，6，7］
在临床试验中，本品显示广谱抗肿瘤活性。
作为一线治疗药物，本品对转移性乳腺癌的总有效率为59%；本品与阿霉素或长春瑞宾(Vinorelbine)联合用药，对转移性乳腺癌的一线治疗证明有与众不同的效果；对非小细胞肿瘤(NSCLC)，紫杉特尔也是单一药物活性最大的一种，当用作一线治疗药物时，其总有效率为27%。
本品加顺铂对NSCLC比单独使用其他药物更有效，其有效率为33%～48%；本品对各种其他肿瘤，包括卵巢肿瘤(二线治疗)的有效率为34%，头和颈部肿瘤(一线治疗有效率为35%)和软组织肿瘤(一线治疗有效率为32%)显示活性。
据日本临床试验报导，紫杉特尔对卵巢癌、乳腺癌、胃癌、NSCLC、头颈部癌、白血病/淋巴瘤和胰腺癌均有明显抗癌活性，两项各75例NSCLC病人的Ⅱ期临床研究，1h 输注60mg/m2，两组缓解率分别为24%和18.7%，平均21.3%。
6联合用药［5，6］
紫杉特尔与其他药物联合用药的抗肿瘤活性已在许多紫杉醇的研究中作了调查，结果表明，紫杉特尔与环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春瑞宾、甲氨蝶呤或依托泊甙(Etoposide,足叶乙甙VP16)联合用药显示协同作用。
对鼠乳房肿瘤的研究中，与长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)或长春瑞宾联合用药时，紫杉特尔的给药剂量接近其最佳剂量的80%～100%，而当紫杉特尔与阿霉素、依托泊甙、环磷酰胺、氟尿嘧啶或甲氨蝶呤合并用药时，紫杉特尔的给药剂量仅是其最佳剂量的60%～70%。
联合用药的毒性研究提示，在联合用药中，大约每种药物的应用剂量为其最大剂量60%，而不会增加总毒性。
7耐药性［4，5］
由于许多原因，细胞系可能对抗肿瘤药物耐药。
最常见的耐药机理涉及多药耐药基因(MDR_1)、微管蛋白聚合率、MAPS的量，以及肿瘤细胞凋亡使P_糖蛋白(p_gp)过度产生，而导致药物从胞内泵出较多。
MDR_1基因的过度表达已在鼠的两个细胞系得到证明，其中之一对紫杉醇耐药，而另一细胞系对紫杉特尔耐药。
曾对紫杉特尔敏感或不敏感的鼠胰脏肿瘤的微管组份如MAP2的量作了比较，免疫学上与MAP2相关的不同多肽已在两种肿瘤类型中得到鉴定。
在耐药性的发展中可能涉及更多的机理，如对紫杉特尔耐药的人乳腺癌细胞系Calc18/docetaxel已被确定有MDR_1基因的过度表达，并且β_微管蛋白和亲代细胞相比，mRNA水平有所降低。
紫杉特尔与其他抗肿瘤药物间有不完
全
交叉耐药性，如与氟尿嘧啶、长春新碱、顺铂、依托泊甙和紫杉醇等不是必然会
出现交叉耐药性，然而，交叉耐药性可能出现。
在一些肿瘤细胞模型中，已观察到与顺铂有不完全交叉耐药性，而紫杉特尔对蒽环类(Anthracyclines)耐药的转移性乳腺癌显示高活性，提示部分的非交叉耐药性。
紫杉特尔和蒽环类可能有共有的耐药机理(如药物
排出增加和防卫细胞凋亡机制)和不同的耐药机理(如增加局部异构酶水平和微管蛋白的改变)而出现令人感兴趣的联合。
8毒副反应［1、3、5］
在动物毒性试验中，紫杉特尔主要影响高细胞转换的组织，如造血组织。
紫杉特尔每天给药会产生蓄积毒性，而间隔给药不会因连续治疗过程而使副作用的频率和严重程度增加，并且血液学的改变可在21d间隔内恢复，因此，本品以间歇给药较为适宜。
紫杉特尔不会致畸。
在体外，对心脏细胞的毒性以及对淋巴细胞的抑制作用均小于紫杉醇。
本品对肝功能损害的病人有严重副作用增加的危险(短暂的粒性白细胞减少，严重口腔炎以及中毒死亡)。
其主要的毒副作用是短暂的可处理的3～4级粒性白细胞减少，如果病人有粒性白细胞减少持续一周以上或发热性粒性白细胞减少或肝功能损害，本品剂量应从100mg/m2降至75mg/m2。
其他副作用包括严重的液体潴留和虚弱，预先给予皮质激素5d,可以减轻液体潴留。
据报道本品还可能引起过敏反应、神经毒性、皮肤反应、胸膜积液，由于液体潴留引起的外周性水肿和体重增加等。