疾病名：慢性淋巴细胞白血病英文名：chronic lymphocytic leukemia缩写：CLL别名：慢淋；慢性淋巴细胞性白血病ICD号：C91.1分类：血液科概述：慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。

95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL)，仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。

该病最早由Velpeau(1827)尸解发现，1846年Fuller临床报道。

1847年Virchow正式提出白血病的概念，1903年Turk提出CLL细胞和淋巴细胞具有相似特点，这段时间里认识到CLL是一种预后较好的淋巴细胞白血病。

流行病学：CLL在西方国家是最常见的白血病，在美国其发病率1977年为3.3/10万人，1990年2.3/10万人。

发病率近年下降与对CLL和其相关疾病的认识提高，分类进一步完善有关。

在西方国家，CLL约占全部成人白血病的30%，男女比例为1.3∶1～2.0∶1，犹太人中CLL发病率较高。

CLL在亚洲人较少见。

我国对CLL无确切的发病率统计，但CLL占全部成人白血病的比例仅为3%，与日本相似，明显低于西方国家。

估计发病率为西方人的1/10，约为0.3/10万人。

男女比例为1.3∶1～2.0∶1，细胞遗传学研究不同人种中CLL发病率不同与其具有不同的细胞生物学特性有关。

病因：CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传性(种族和家族性)及性别。

1.遗传因素 有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。

CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

2.染色体异常 约50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i (7)、i(2p)、t(13；21)、 18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。

染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。

CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。

C D D C D D C D D C DD发病机制：CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。

已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。

病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。

虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。

目前研究集中在CLL 发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。

1.遗传因素 CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。

提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。

此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL 发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。

目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。

2.染色体 CLL的细胞遗传学研究较困难，因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R 显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。

约50%CLL患者发现有克隆染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。

(1)13号染色体异常：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。

缺失部位多在13q12.3和13q14.3。

13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。

在13q14．3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因)，DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。

(2)12号染色体异常：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。

提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。

12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm 基因的影响而体现。

(3)11号染色体异常：近10%～20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(＜55岁)，病程常表现为侵袭性。

11号染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征C D D C D D C D D C DDⅠ型)。

最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM (遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。

p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S 1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。

(4)6号染色体异常：包括6号染色体短臂及长臂异常。

6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。

6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。

此外，TNF-α(肿瘤坏死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。

(5)14号染色体异常：常表现为易位。

在CLL患者中少见，在淋巴瘤患者中多见t (11；14)(q13；q32)易位：在CLL中罕见。

14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11；14)，常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。

t(14：18)CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。

3.特殊基因改变(1)p53基因：p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。

其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。

17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者。

此外，还有10%～15% CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有白血病细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。

(2)多剂耐药基因(MDR)：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。

在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。

(3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。

约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。

但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其C D D C D D C D D C DD基因位点的低甲基化有关。

可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。

4.细胞因子 CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(转移生长因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。

细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G 0期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。

临床表现： 1.一般症状 约1/4患者无症状，因检查血常规而偶然发现。

疲乏、体力活动能力下降和虚弱为常见症状。

多在患者发生贫血或淋巴结、肝脾肿大前发生。

其他少见症状包括CLL细胞鼻黏膜浸润所致慢性鼻炎，感觉运动神经的多发性神经病变，对蚊虫叮咬过敏等。

在疾病的进展期，患者可有体重减轻、反复感染、出血或严重贫血症状。

此外，CLL患者多为老年人，可合并有肺、心脏和脑血管疾病的表现。

2.淋巴结肿大 80%的CLL患者诊断时有无痛性淋巴结肿大。

最常见的部位为颈部、锁骨上及腋窝淋巴结区。

典型CLL淋巴结肿大无压痛，但在合并感染时可有触痛。

高度淋巴结肿大可引起局部压迫症状和影响器官功能，如口咽部淋巴结肿大可引起上呼吸道梗阻，腹腔淋巴结肿大可引起泌尿道梗阻和肾盂积水，压迫胆管引起梗阻性黄疸。

但CLL患者纵隔淋巴结肿大很少引起上腔静脉综合征。

若出现此综合征，高度怀疑合并肺部肿瘤。

3.肝脾肿大 约半数CLL患者诊断时有轻度或中度肝脾肿大，常伴有饱满感和腹胀。

病程中部分患者脾大可超过脐水平，甚至延伸至盆腔，少数脾大者可伴有脾功能亢进，造成贫血和血小板减少。

部分CLL患者可有肝大。

肝大者肝功能异常多为轻度，多不伴黄疸。

但如腹腔淋巴结肿大压迫胆道者可产生梗阻性黄疸。

4.结外累及 对CLL患者尸检时常发现有脏器浸润表现，但引起器官功能异常者少C D D C D D C D D C DD见。

例如，一半以上患者尸检发现肾间质有白血病细胞浸润，但罕见肾功能衰竭者。

在某些器官和组织伴有白血病细胞浸润时可产生症状，如在眼球后、咽部、表皮、前列腺、性腺及淋巴组织，白血病细胞浸润可引起突眼、上呼吸道阻塞、头皮结节、尿道梗阻等相应症状。

肺间质浸润者肺X线摄片显示结节或粟粒样改变，可致肺功能障碍。

胸膜浸润可产生血性或乳糜样胸腔积液。

白血病细胞浸润可致消化道黏膜增厚，产生溃疡、出血、吸收不良。

CLL中枢神经系统浸润少见，可产生头痛、脑膜炎、脑神经麻痹、反应迟钝、昏迷等症状。

5.少见临床表现(1)转化为侵袭性淋巴瘤/白血病：10%～15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病。