• 促进外周组织胰岛素利用，GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄 糖摄取
• 减少肝中糖异生作用 • 可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子α，减少胰岛素抵
抗
噻唑烷二酮类药物的临床应用
•单独使用时不导致低血糖 •常见副作用：体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显 •心力衰竭[NYHA心功能分级Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨 酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的 患者应禁用本类药物 •可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少
抑制剂
促
胰
岛
α-糖苷酶 胰岛素 GLP-1 磺脲类
素
抑制剂
分
噻唑烷 二酮类
SGLT2抑 制剂
格列 奈类
泌 剂
双胍类药物
双胍类药物
种类
– 苯乙双胍
– 二甲双胍
二甲双胍：抗高血糖作用机制
降低肝糖异生使 肝糖输出减少
75%
抑制肠道葡萄糖 吸收入血
减少游离 脂肪酸
Adipose tissue
Liver
降糖药物
糖尿病药物治疗需面对的问题
• 选择何种或哪些药物开始治疗？ • 起始量是多少？ • 血糖可降低多少? • 怎么调整剂量? • 会不会出现低血糖？
一、降糖药物的分类 种类、作用机制、副作用、注意事项
二、降糖药物的选择 三、自己的做法
九大类降糖药物
非 促 胰 岛 素 分 泌 剂
双胍类
DDP-4
➢中度肾功能减退（肌酐清除率30-60ml/min）宜选用格列喹酮
➢一般每天最大剂量用到4片-6片
➢不用于B细胞功能衰竭/急性代谢紊乱/严重并发症/妊娠 ➢药物影响：阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精↑、利尿剂↓
什么是磺脲类药物失效？
➢原发性失效：第一次使用，至最大剂量，连续4-6周仍效果不佳，称为 原发性失效（发生率10%）（选错对象）
30～180
8
5
格列美脲 Glimepiride 1，2
1～8
24
60
磺脲类药物作用机理
• 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 与B细胞膜上的SU受体结合，关闭K+通道，开启 Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌
• 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药的副作用
• 磺脲类主要副作用为：
格列本脲 Glibenclamide 2.5
2.5～15.0
16～24
50
格列吡嗪 Glipizide
5
2.5～30.0
8～12
89
格列吡嗪控释片
5
5～20
6～12
格列齐特 Gliclazide
80
80～320
10～20
80
格列齐特缓释片
30
30～120
12～20
格列喹酮 Gliquidone 30
50-70 mg/dl 15-30% 20% 5-8% 下降或不增加 改善 有益 Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998
二甲双胍剂量－疗效依赖性研究
最佳疗效2000mg/天，可降低HbA1c达2％
0
-0.5
-1 -1.5
-1.2
-2 -2.5
效磺 脲 类
药
物
失
磺脲类的失效
重新审查适 应症
LADA：胰岛素治疗 肥胖： 二甲双胍治疗
改善饮食疗法和运动疗法
坚持正确的服用方式 换用其他磺脲类药物 胰岛素—磺脲类联合应用
格列奈类
格列奈类的种类
➢氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）， 餐前10分钟内服用。剂量范围是0.5-16mg/ 日
➢苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前510分钟内服用
低血糖，体重增加，高胰岛素血症--- 低血糖发生往往不象胰
岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长
• 可能的心血管不良反应？？--有争论
认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时 的正常扩张反应
磺脲类药物临床应用的注意点
➢降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、 FBS<13.9mmol/L、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好
➢继发性失效：最初一个月或更长时间内有效，以后效果渐差，将药量 加至足量，仍不能控制血糖（年发生率：5%~10%，用药5年后：约 30%）（主要是：胰岛B细胞功能下降）
失效：空腹血糖高于10mmol/L，HbA1c＞9.5%
值得注意的是：有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖，是因为进食控制不严格、运动过少或未 按医嘱服药，这种情况不属于继发性失效
Muscle
增加外周糖的 利用40%
改善胰岛素抵抗
改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖
二甲双胍作用地位
２型 糖尿病
中心性 肥胖
高血压
TG HDL
胰岛素抵抗和高胰岛素血症
减少心血管疾病?
PAI-1 纤维蛋白原
脂毒性
Cusi, 2000
二甲双胍超越降糖的益处
全面控制心血管病多重危险因素
高血糖 胰岛素抵抗 甘油三酯 胆固醇 体重 纤溶系统异常 血管作用
500 mg
1000 mg
1500 mg
-2.0
2000 mg
(p<0.001)
2500 mg
Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7
双胍类药物副作用
• 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻
• 最严重：乳酸性酸中毒（每年10万人中约有3人发病） 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意
应用二甲双胍应注意的几个问题
用法用量
首剂：500mg Bid 随 餐或餐后服用 逐渐加量至500mg Tid
禁忌证 肌酐>1.4mg/dl（ GFR<60ml/min）
使用静脉内造影剂当天 肝功能不全 感染；酗酒 缺氧或接受大手术
磺脲类
磺脲类降糖药物的种类、特点
化学名 英文名
每片剂量(mg) 剂量范围(mg/d) 作用时间(h) 肾脏排泄(%)
格列奈类的作用机制及特点
➢主要作用部位在胰腺，不影响心血管 ➢快开快闭，刺激早相胰岛素↑ ，模拟生理性胰岛素分泌
，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低 ➢进餐服药（餐前10~15分），不进餐不服药，提供糖尿
病患者灵活方便的服药方式
格列奈类临床应用注意点
➢吸收快、起效快和作用时间短 ➢降低餐后血糖为主 ➢不与磺脲类联用 ➢副作用：低血糖、体重增加（较轻） ➢严重肾功能或肝功能不全的患者不用
胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类 thiazolidinedione(TZD)
• 吡格列酮 (pioglitazone) • 罗格列酮 (rosiglitazone)
噻唑烷二酮类的作用机理
高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ )