EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。

基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药


物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70


三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
遗传药理学与药物基因组学 刘昭前
中南大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology CSU
内 容 提 要
☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况
☆ 遗传因素与药物反应差异
☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用
☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用
一、遗传药理学和药物基 因组学的概况
Lys
GAT AAG CTA TTC GAT AAG CTA TTC
杂合子 (wt/m)
突变纯合子(m/m)
药
物
药物代谢酶基因多态性
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m
药物作用靶蛋白基因多态性 疗效与毒副作用
药物反应个体差异在临床极为普遍
最早关于药物反应种族差异的实验证据:
中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍， 也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度， 才能产生相同的β受体阻滞效应。
400 ● ● ● ● ● ● ● ● Whites (n=9) ● Chinese (n=10) 600 800
300 ● ● ● 0

Genes
Environment
个体差异的主要原因是遗传变异
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
疾病过程
合并疾病
性别
药物基因组学和遗传药理学
PHARMACOGENETICS
– 遗传药理学
研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。
遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病 •10% •20% •30%•0% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
药物代谢、效应和安全性在同一种族内不同个
体间的差异十分为显著
治疗窗
A 种族
治疗无效率增加
B 种族
毒性发生率增加
人数
血浆浓度

2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子 受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂吉非替尼 (易瑞沙 )，是治疗 NSCLC特 异性靶向药物。
长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量
临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药
种族差异 个体差异
剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol)
我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使 用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同) 的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。
Supine Upright
中国人和白人普萘洛尔代 谢差异
中国人和白人普萘洛尔反 应差异
Zhou HH, et al. N Eng J Med 1989; 320: 565-570 (IF=44.016)
药物代谢、效应和安全性有种族差异
Atropine
Morphine
Plasma propranolol
● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
IC20 (nmol/liter)
IC20 (nmol/liter)
* *
Propranolol (nmol/L)
600 400 200 ** 0 **
200
400 * 200
100
● ●
● ●
0
2
4
6 Hours
8
10
12
0
Supine Upright Exercise
所有人的DNA序列99.9% 相同

人类仅有0.1%的DNA是不同的
这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
谷氨酸
无碱基突变 单碱基突变
赖氨酸
两个碱基突变
Glu
GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC 野生型纯合子(wt/wt) GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC
二、遗传变异与药物反应的差异
1.细胞色素P450酶系基因多态性