万方数据
・１２２・
广州化工
２０１０年３８卷第６期
（ＯＣＨ３一Ｃ）。 Ｉ．３．６ ３，４’，５一三羟基二苯乙烯（白藜芦醇）（７）的合成 向１００ ｍＬ三口烧瓶中加入０．５ ｇ（２．Ｉ ｍｍ０１）３，４’，５一三甲 氧基二苯乙烯，以４０ ｍＬ二甲苯溶解，加入２．５ ｇ Ａ１Ｃ１３，１３０。Ｃ条 件下连续搅拌反应１０ ｈ，冷却反应物，将反应液倾入２００ ｍＬ冰 水中，乙酸乙酯萃取，有机相以饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无 水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得黄色粉末，用甲醇一水（Ｖ： Ｖ）＝５：１重结晶，析出淡黄色针状结晶３６４ ｍｇ，收率７６％，
Ｍｉｔｉｏ
测定；”ｃ ＮＭＲ谱用Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｎｃｒｙ ＶＸ３００（７５．４ ＭＨｚ）核磁共振 仪测定，均采用ＣＤＣｌ３作溶剂；ＩＲ光谱用Ｐｅｒｋｉｎ—Ｅｌｍｅｒ ９８３型红 外分光光度计测定；ＭＳ（ＥＩ，７０ ｅＶ）谱用ＨＰ ５９８９Ａ型质谱仪测 定；熔点用ＳＧＷ Ｘ一４型熔点仪测定；温度计未经校正，所用试 剂均为分析纯或化学纯。
ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ，Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ
ｓｏｍｅｒ（Ｅ）一ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ
１
ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ．Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｉｎｇ ＩＲ，ＭＳ，ａｎｄ
ｃｏｎ—
ＨＮＭＲ ｗｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ，ｗｉｔｈ ｌｅｓｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｔｅｐｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ，ａｎｄ ｒａｗ ｃｈｅａｐｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ
关键词：白藜芦醇；合成；脱保护 Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｎ
ｔｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｅ）一Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ
ｍ昭－ｆｅｉ
ＺＨＥＮＧ Ｘｉｎｇ—ｌｉａｎｇ，０ＵＹＡＮＧ Ｌｉｎｇ—ｌｉｎｇ，ＪＩＡＮＧ
（Ｃｏｌｌｅｇｅ击Ｃｈｅｍｉｓｌｒｙ
ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈａｎｇｓｈａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕｎａｎ Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１０１１４，Ｃｈｉｎａ）
２０１０年３８卷第６期
广州化工
・１２１・
天然药物白藜芦醇的产业化合成研究
郑兴良４，欧阳玲玲，蒋宁飞
（长沙理工大学化学与生物工程学院，湖南
长沙４１０１１４）
摘要：以３，５一二羟基苯甲酸为起始原料，经甲基化、还原、溴代、Ａｒｂｕｚｏｖ重排、Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应，脱保护基六步反应，成功
合成了单一反式结构的（Ｅ）一白藜芦醇，反应中间体以及目标化合物用ＩＲ、ＭＳ、１ＨＮＭＲ进行了结构表征，本合成路线反应步骤少，原 料廉价易得，反应条件温和，收率较高，适合大规模的产业化合成。
１．２合成路线 １．３实验步骤
Ｔａｋａｏｋａｉ—ｏ使用３，５一二羟基苯乙酸钠与４一羟基苯甲醛反 应，通过缩合、脱羧、去保护等步骤合成出了白藜芦醇。该方法 操作简单，但反应产率低而且立体选择性不好，不适合大规模的 产业化生产。本文以３，５一二羟基苯甲酸为原料，通过用硫酸二 甲酯甲基化对酚羟基进行保护，接着用硼氢化钠还原，三溴化磷 溴化，得到反应中间产物３，５一二甲氧基溴苄，再与亚磷酸三乙 酯经过Ａｒｂｕｚｏｖ重排，然后与对甲氧基苯甲醛经Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｒｎｏｒ 缩合反应得到３，４’，５一三甲氧基一（Ｅ）一二苯乙烯，再以Ａ１Ｃ１，／ ｘｙｌｅｎｅ脱保护等六步反应得到单一反式结构的（Ｅ）一白藜芦醇， 总收率４２％。本合成路线反应步骤少，原料廉价易得，反应条件 温和，收率也较高，比较适合大规模的产业化合成。
１．３．５
３，４’，５一三甲氧基二苯乙烯（６）的合成 将上步反应制得的膦酸酯油状物加入１００ ｍＬ烧瓶中，以５０
ｇ
ｍＬ乙醚溶解，冰盐浴冷却至０。Ｃ以下，搅拌下迅速加入１．４
（２０ ｍｍ０１）乙醇钠，再缓慢滴加１．４ ｇ（０．０１ ｔ００１）对甲氧基苯甲 醛的四氢呋喃溶液５０ ｍＬ，然后室温搅拌反应６～８ ｈ。反应结束 后，冷却至０。Ｃ，将反应液倾入１００ ｍＬ冰水中，乙酸乙酯萃取，有 机相以饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收 溶剂，往残留物中加入少量甲醇，冷藏放置过夜，析出浅黄色固 体，再以甲醇一水（Ｖ：Ｖ）＝５：１重结晶，得黄色针状结晶２．２ ｇ，酯化、缩合两步反应总收率为８０％，ｍ．Ｐ．５６。Ｃ～５７。Ｃ。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０，２８４５，１５９３，１５１２，１４６０，１４２５，１２５０，１１５３，
ｍ．Ｐ．２５６。Ｃ～２５８。Ｃ。
温度降至２０℃以下，滴加６ ｍＬ硫酸二甲酯，控制温度保持在 ２０。Ｃ左右，搅拌３０ ｒａｉｎ后，升高温度至９５℃，加热回流６．５
ｈ，
ＴＬＣ检测反应完全。冷却至室温，然后加入２Ｍ盐酸，调节ｐＨ值 到１～２，用１５０ｍＬ乙醚分三次萃取，合并萃取液，饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏得到５．８
［１］赵克森．白藜芦醇的一般生物学作用［Ｊ］．国外医学：卫生学分册， ２００２，２９（６）：３７４—３７６． ［２］ ［３］ 王世盛，赵伟杰，刘志广．天然多羟基芪类化合物的生物活性［Ｊ］． 国外医药：植物药分册，２００１，１６（１）：９—１１． 周美娟，朱春燕．白藜芦醇生物学活性研究进展［Ｊ］．现代生物医学 进展，２００８，８（１１）：２４１０—２４１２． ［４］刘娅，王光慈．白藜芦醇生理活性作用研究进展［Ｊ］．中国食品添加 剂，２００２，６（２）：１９—２１． ［５］侯建，王国平，邹强．白藜芦醇的合成［Ｊ］．中国医药工业杂志， ２００８，３９（１）：１—２． ［６］潘华君，帅晓艳，等．白藜芦醇的全合成［Ｊ］．合成化学，２００８，１６ （２）：１７０—１７２． ［７］
１１７０，１０７１，９４３，８１０，７００ ｃｍ一１ １．３．４
２
结论
（１）３，５一二甲氧基苄基溴和亚磷酸三乙酯经过Ａｒｂｕｚｏｖ反
３，５一二甲氧基苄基膦酸酯（５）的合成
应后，可直接作下一步反应，因此简化了操作步骤。 （２）中间体３，４’，５一三甲氧基二苯乙烯的合成是本实验的 关键步骤，文献是在ＤＭＦ溶剂中进行的，我们通过实验发现，用 ＤＭＦ作溶剂时，后处理产物不易析出，且ＤＭＦ沸点偏高，不易回 收。而改用ＴＨＦ作溶剂，选用强碱性的乙醇钠，发现溶剂的回收 十分容易，且反应在室温即可顺利进行。 （３）在去保护基的反应中，选用Ａ１Ｃ１，的脱保护性能稍差， 但毒性相对较低，且价格低廉，与ＢＢｒ３相比更适合工业生产。 参考文献
ｈ，然后再在８０℃油浴中反应３ ｈ，冷却，在反应体系中加入稀 的氢氧化钠溶液，搅拌，体系接近中性，用９０ ｍＬ乙醚分三次萃取，
ｍ／ｚ（１００％）：２２８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
合并萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到 ２．３ ｇ ３，５一二甲氧基溴化苄，产率８４％。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６２，２８６３，１６２１，１６００，１４８０，１４３７，１３３４，１２１４，
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图１合成路线
１．３．１
１
实验部分
３，５一二甲氧基苯甲酸甲酯（２）的合成 往三口烧瓶内加入１５ ｇ ＮａＯＨ和７５ ｍＬ水，充分搅拌溶解
１．１仪器与试剂
１
Ｈ
ＮＭＲ谱用Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｎｃｒｙ ＶＸ３００（３００ ＭＨｚ）核磁共振仪
ｄｉｔｉｏｎ ｗａｓ ｍｉｌｄ，ａｎｄ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｌａｒｇｅ—ｓｃａｌｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｙｅｉｌｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
白藜芦醇的化学名称是（Ｅ）一３，４’，５一三羟基二苯乙烯，是 一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，被认为是植物在受 到病原性进攻和环境恶化时产生的一种抗毒素。研究证明，白 藜芦醇具有明显的抗氧化、抗自由基和延缓人体机能衰老的作 用，具有显著的抗癌、消炎、杀菌、降血脂、抗血栓、抗动脉粥样硬 化、预防心脑血管疾病的药理活性ｕ。３ Ｊ。由于白藜芦醇对癌症 和心脑血管疾病的治疗和预防具有明显效果，其研究与应用日 益引起学术界的关注ＨＪ。有关白藜芦醇的合成已有报道¨。６Ｊ，
中，冰浴冷却到一２０。Ｃ，搅拌下滴入３．３
０．５
ＰＢｒ３，滴加完后，反应
（ｃ一１），１３１．３（ｃ一１’），１２９．７（ｃ—Ｂ），１２９．２（ｃ一２’，６’）， １２７．５（ｃ—ａ），１１５．１（ｃ一３’，５’），１０５．３（ｃ一２，６），１０２．６（４一 ｃ），５８．４（ＯＣＨ３一ｃ）；
ＥＩ—ＭＳ
Ｍ．Ｔａｋａｏｋａ．Ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｏｆ ｗｈｉｔｅ
往１００ ｍＬ三口烧瓶中加入２．３ ｇ（１０ ｍｍ０１）３，５一二甲氧基 溴化苄、２．５ ｇ（１５ ｍｍ０１）亚磷酸三乙酯、催化量的四丁基碘化 铵，搅拌混匀后再油浴加热至１１５。Ｃ～１２５。Ｃ，回流反应６ ｈ。减 压蒸馏，除去过量的亚磷酸三乙酯，瓶中剩余的橙红色油状物即 为产物，直接用于下一步合成反应。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：３，５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｕｓｅｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｂｒｏｍｉｄｅ，Ａｒｂｕｚｏｖ
ａｓ
ｔｈｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ，ｖｉａ ｓｉｘ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｅｐｓ，ｉｎ ｗｈｉｃｈ ｉｎｃｌｕｄｉｎｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒａｎｓ ｉ—
６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１３１．一Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｉ－Ｉｚ，Ｂ—Ｈ）， ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｉ－Ｉｚ，Ｈ一２’，６’）；”
ｃ
３，５一二甲氧基溴化苄（４）的合成 将２．０ ｇ（１１．９ ｍｍ０１）３，５一二甲氧基苯甲醇加至３０ ｍＬ苯